Szczepionka Neoantygen z kapecytabiną jako terapia uzupełniająca w leczeniu raka dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych po radykalnej resekcji

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisz pisemny formularz świadomej zgody i bądź w stanie przestrzegać zaplanowanych wizyt i powiązanych procedur zgodnie z protokołem;
2. Wiek ≥18 lat i ≤75 lat, płeć dowolna;
3. Potwierdzone patologicznie u pacjenta z rakiem dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych;
4. Nieotrzymujący leczenia neoadiuwantowego, poddany resekcji chirurgicznej, a patologia potwierdziła czynniki wysokiego ryzyka nawrotu: dodatnie marginesy, przerzuty do węzłów chłonnych, naciekanie naczyń, naciekanie nerwów, średnica >5 cm, sklasyfikowany jako stopień IB-IIIB według AJCC TNM (wydanie 8, 2017) i nie otrzymali jeszcze systemowej terapii uzupełniającej;
5. Ocena A w skali Child-Pugh;
6. wynik ECOG 0-1;
7. W przypadku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), na przykład HBsAg dodatnim, należy zbadać HBV-DNA, a HBV-DNA powinno wynosić <2000 IU/ml (jeśli ośrodek badawczy wykorzystuje kopię/ml jako jednostkę wykrywającą, wówczas musi to być <104 kopii/ml) i musieli przejść co najmniej 1 tydzień leczenia anty-HBV przed rozpoczęciem badania oraz wyrazić chęć poddania się leczeniu przeciwwirusowemu przez cały okres badania; Pacjenci HCV RNA z dodatnim wynikiem muszą otrzymać leczenie przeciwwirusowe zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia;
8. Od uczestników wymaga się dostarczenia świeżych lub zarchiwizowanych próbek tkanki nowotworowej zgodnie z wymogami protokołu pooperacyjnego do wykorzystania w sekwencjonowaniu genów i przygotowaniu szczepionki peptydowej w żelu;
9. Oczekiwany okres przeżycia ≥12 tygodni;
10. Ma wystarczającą czynność narządów i szpiku kostnego, nie otrzymał transfuzji krwi ani krwiotwórczego czynnika wzrostu w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym. Wartości badań laboratoryjnych spełniają następujące wymagania: a. Hematologia: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9/l; Liczba płytek krwi (PLT) ≥50×10^9/l; Hemoglobina (HGB) ≥90g/L b. Czynność wątroby: Bilirubina całkowita (TBIL) ≤3×górna granica normy (GGN); Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤5×GGN; Albumina w surowicy ≥30g/L c. Czynność nerek: Kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5×GGN lub u pacjentów z kreatyniną >1,5×GGN, współczynnik klirensu kreatyniny (CCr) ≥45 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta); Rutynowe wyniki badania moczu wykazują białko w moczu <2+; U pacjentów z białkiem w moczu ≥2+ w wyjściowym rutynowym badaniu moczu należy wykonać 24-godzinną zbiórkę moczu i 24-godzinne oznaczenie ilościowe białka w moczu <1 g d. Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub APTT ≤1,5×ULN;
11. Kobiety płodne: muszą zgodzić się na powstrzymanie się od stosunków seksualnych (unikanie stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie niezawodnej i skutecznej metody antykoncepcji od początku podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Test HCG w surowicy musi być ujemny na tydzień przed leczeniem; i nie może być w okresie laktacji. Jeśli pacjentki miesiączkowały, ale nie osiągnęły stanu pomenopauzalnego (kolejny brak miesiączki przez ≥ 12 miesięcy, bez innego powodu niż menopauza) i nie zostały poddane operacji sterylizacji (takiej jak histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników), należy je są uważane za płodne;
12. W przypadku mężczyzn mających płodne partnerki muszą zgodzić się na powstrzymanie się od stosunku płciowego lub stosowanie niezawodnej i skutecznej metody antykoncepcji od chwili podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni muszą również zgodzić się na to, że w tym samym okresie nie będą dawcami nasienia. Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, muszą stosować prezerwatywy i nie jest konieczna żadna inna metoda antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

1. Diagnostyka patologiczna raka wątrobowokomórkowego, mieszanego raka wątrobowokomórkowego, raka dróg żółciowych wnęki i raka pęcherzyka żółciowego;
2. Pacjenci z innymi aktywnymi nowotworami złośliwymi innymi niż rak dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych w ciągu 5 lat lub jednocześnie. Do badania można włączyć pacjentów z zlokalizowanymi nowotworami, które zostały wyleczone, takimi jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak prostaty in situ, rak szyjki macicy in situ, rak piersi in situ itp. ;
3. Obecnie ze śródmiąższowym zapaleniem płuc lub śródmiąższową chorobą płuc, lub ze śródmiąższowym zapaleniem płuc lub śródmiąższową chorobą płuc w przeszłości wymagającą leczenia steroidami lub z innymi możliwymi czynnikami wpływającymi na ocenę i leczenie toksyczności płucnej o podłożu immunologicznym, takiej jak zwłóknienie płuc, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), pylica płuc, zapalenie płuc związane z lekami, idiopatyczne zapalenie płuc lub pacjenci z aktywnym zapaleniem płuc lub ciężkimi zaburzeniami czynności płuc wykazanymi w tomografii komputerowej klatki piersiowej podczas badań przesiewowych; aktywna gruźlica;
4. Obecność aktywnych chorób autoimmunologicznych lub choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, które mogą nawrócić [w tym między innymi autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy (można uwzględnić pacjentów kontrolowanych wyłącznie hormonalną terapią zastępczą) )]; do badania można włączyć pacjentów z chorobami skóry niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego, takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca, łysienie, kontrolowana cukrzyca typu 1 leczona insuliną lub pacjenci z astmą, która całkowicie ustąpiła w dzieciństwie i nie wymaga interwencji w wieku dorosłym; nie można uwzględnić pacjentów chorych na astmę wymagających leczenia rozszerzającego oskrzela;
5. W ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania stosowanie leków immunosupresyjnych lub ogólnoustrojowej terapii hormonalnej w celu uzyskania immunosupresji (dawka >10 mg/dobę prednizonu lub innych równoważnych glikokortykosteroidów);
6. Pacjenci z aktywnymi infekcjami, z niewyjaśnioną gorączką ≥38,5°C w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem badania lub z wyjściową liczbą białych krwinek >15×10^9/l;
7. Pacjenci z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności (np. zakażeniem wirusem HIV);
8. w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką otrzymali lub planowali otrzymać w trakcie badania żywe lub atenuowane żywe szczepionki;
9. W ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania wystąpiły istotne kliniczne objawy krwawienia lub wyraźna skłonność do krwawień, taka jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczny wrzód żołądka lub zapalenie naczyń itp. Jeżeli na początku badania wynik dodatni na obecność krwi utajonej w kale, można go powtórzyć; jeśli po ponownym badaniu nadal wynik pozytywny, wymagana jest endoskopia;
10. Znane dziedziczne lub nabyte zaburzenia krzepnięcia (np. u pacjentów z hemofilią), zaburzenia krzepnięcia, małopłytkowość itp.); aktualnie otrzymuje doustne lub wstrzyknięte pełne dawki leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych (dopuszczalne jest profilaktyczne stosowanie aspiryny w małych dawkach itp.);
11. w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, takie jak zdarzenia naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające ataki niedokrwienne, krwotok śródmózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich stopnia 3 lub wyższego według CTCAE, zatorowość płucna itp.;
12. Niekontrolowane objawy kliniczne lub choroby serca, takie jak: (1) standard II lub wyższy New York Heart Association (NYHA) lub niewydolność serca lub badanie echokardiograficzne: LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) <50%; (2) niestabilna dusznica bolesna; (3) zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku przed leczeniem; (4) klinicznie istotne zaburzenia rytmu nadkomorowego lub komorowego wymagające leczenia lub interwencji; (5) QTc > 450 ms (mężczyźni); QTc > 470 ms (kobiety) (odstęp QTc obliczony za pomocą wzoru Fridericia: jeśli odstęp QTc jest nieprawidłowy, można go mierzyć w sposób ciągły 3 razy w odstępach co 2 minuty i przyjmować wartość średnią);
13. Nadciśnienie, którego nie można dobrze kontrolować za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg) (na podstawie średniej odczytów ciśnienia krwi z ≥2 pomiarów); dopuszczalne jest występowanie w przeszłości stanów nagłych związanych z nadciśnieniem lub encefalopatii nadciśnieniowej;
14. występowanie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania poważnych chorób naczyniowych (np. tętniaków aorty wymagających leczenia chirurgicznego lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych);
15. Ciężkie, niezagojone lub otwarte rany, a także aktywne owrzodzenia lub nieleczone złamania;
16. w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania przeszedłeś poważną operację (z wyłączeniem procedur diagnostycznych) lub planujesz przejść poważną operację w okresie badania;
17. Niemożność połknięcia tabletek, zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek stan wpływający na wchłanianie z przewodu pokarmowego;
18. W ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania wystąpiła niedrożność jelit i/lub wystąpiły objawy kliniczne lub objawy niedrożności przewodu pokarmowego, w tym niepełna niedrożność związana z pierwotną chorobą lub wymagająca rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez zgłębnik. Jeżeli pacjenci z niecałkowitą niedrożnością/zespołem niedrożności/objawami/objawami niedrożności jelit w momencie wstępnej diagnozy otrzymali ostateczne leczenie (chirurgiczne) w celu ustąpienia objawów, mogą kwalifikować się do włączenia do badania;
19. w okresie 2 tygodni przed rozpoczęciem badania stosowanie silnych induktorów CYP3A4/CYP2C1, w tym ryfampicyny (i jej analogów) oraz dziurawca zwyczajnego, lub silnych inhibitorów CYP3A4/CYP2C19;
20. Pacjenci, którzy otrzymali inne szczepionki neoantygenowe lub są uczuleni na jakiekolwiek leki stosowane w chemioterapii, leki ukierunkowane na działanie antyangiogenne lub substancje pomocnicze