Neoantigen Vaccine Plus Capecitabine som adjuverende terapi til intrahepatisk cholangiocarcinom efter radikal resektion

Inklusionskriterier:

1. Underskriv en skriftlig informeret samtykkeformular og være i stand til at overholde de planlagte besøg og relaterede procedurer i henhold til protokollen;
2. Alder ≥18 år og ≤75 år, uanset køn;
3. Patologisk bekræftet som patient med intrahepatisk kolangiocarcinom;
4. Modtog ikke neoadjuverende terapi, gennemgik kirurgisk resektion, og patologi bekræftede højrisikofaktorer for recidiv: positive marginer, lymfeknudemetastase, vaskulær invasion, nerveinvasion, diameter >5 cm, klassificeret som stadium IB-IIIB ifølge AJCC TNM (8. udgave, 2017), og har endnu ikke modtaget systemisk adjuverende terapi;
5. Child-Pugh score klasse A;
6. ECOG-score på 0-1;
7. Hvis inficeret med hepatitis B-virus (HBV), såsom HBsAg-positiv, skal HBV-DNA testes, og HBV-DNA skal være <2000 IE/mL (hvis forskningscentret bruger kopi/mL som detektionsenhed, skal det <104 kopi/mL), og skal have modtaget mindst 1 uges anti-HBV-behandling før studiets start og villig til at gennemgå antiviral behandling i hele undersøgelsesperioden; HCV RNA-positive patienter skal modtage antiviral behandling i henhold til behandlingsretningslinjerne;
8. Forsøgspersonerne skal levere friske eller arkiverede tumorvævsprøver som anmodet i den postoperative protokol til brug i gensekventering og peptidgelvaccinepræparation;
9. Forventet overlevelsesperiode ≥12 uger;
10. Har tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, har ikke modtaget blodtransfusion eller hæmatopoietisk vækstfaktor inden for 14 dage før screening. Laboratorietestværdier opfylder følgende krav, som følger: a. Hæmatologi: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10^9/L; Blodpladeantal (PLT) ≥50×10^9/L; Hæmoglobin (HGB) ≥90g/L b. Leverfunktion: Total bilirubin (TBIL) ≤3×øvre grænse for normal værdi (ULN); Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤5×ULN; Serumalbumin ≥30g/L c. Nyrefunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN, eller for forsøgspersoner med kreatinin >1,5×ULN, kreatininclearance rate (CCr) ≥45 ml/min (Cockcroft-Gault-formel); Urinrutineresultater viser urinprotein <2+; For forsøgspersoner med urinprotein ≥2+ ved baseline-urinrutinetestning bør der udføres 24-timers urinopsamling og 24-timers urinproteinkvantificering <1 g d. Koagulationsfunktion: International normalized ratio (INR) eller APTT ≤1,5×ULN;
11. Fertile kvinder: Skal acceptere at afholde sig fra samleje (undgå heteroseksuelt samleje) eller bruge en pålidelig og effektiv præventionsmetode fra starten af ​​underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring indtil mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Serum-HCG-testen skal være negativ i ugen før behandling; og skal være ikke-lakerende. Hvis kvindelige patienter har menstrueret og ikke har nået postmenopausal status (konsekutiv fravær af menstruation i ≥12 måneder, ingen anden årsag bortset fra overgangsalderen) og ikke har gennemgået sterilisationskirurgi (såsom hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), de betragtes som frugtbare;
12. For mandlige forsøgspersoner med fertile kvindelige partnere, skal de acceptere at afholde sig fra samleje eller bruge en pålidelig og effektiv præventionsmetode fra starten af ​​underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring indtil mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige forsøgspersoner skal også acceptere ikke at donere sæd i samme periode. Mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er gravide, skal bruge kondom, og ingen anden prævention er nødvendig

Ekskluderingskriterier:

1. Patologisk diagnose af hepatocellulært carcinom, blandet hepatocellulært carcinom, hilar cholangiocarcinom og galdeblærekræft;
2. Patienter med andre aktive maligne tumorer end intrahepatisk kolangiocarcinom inden for 5 år eller samtidigt. Patienter med lokaliserede tumorer, der er blevet helbredt, såsom basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft, prostatacarcinom in situ, cervikal carcinom in situ, brystcarcinom in situ osv. ;
3. I øjeblikket med interstitiel lungebetændelse eller interstitiel lungesygdom, eller med en historie med interstitiel lungebetændelse eller interstitiel lungesygdom, der tidligere har krævet steroidbehandling, eller andre mulige forstyrrelser med bedømmelsen og behandlingen af ​​immunrelateret lungetoksicitet, såsom lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. obliterativ bronchiolitis), pneumokoniose, lægemiddelrelateret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller personer med aktiv lungebetændelse eller alvorlig lungefunktionsnedsættelse vist ved CT-thorax under screening; aktiv tuberkulose;
4. Tilstedeværelse af aktive autoimmune sygdomme eller en historie med autoimmune sygdomme, der kan recidiverende [herunder, men ikke begrænset til, autoimmun hepatitis, interstitiel lungebetændelse, uveitis, enteritis, hypofysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyroidisme, hypothyroidisme (patienter kontrolleret kun af hormonbehandling kan inkluderes )]; patienter med hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling, såsom vitiligo, psoriasis, alopeci, kontrolleret type 1-diabetes mellitus behandlet med insulin, eller patienter med astma, som er helt forsvundet i barndommen og ikke kræver indgreb, da voksne kan inkluderes; patienter med astma, der kræver bronkodilatatorer til medicinsk intervention, kan ikke inkluderes;
5. Inden for 2 uger før studiets start, brug af immunsuppressiva eller systemisk hormonbehandling for at opnå immunsuppression (dosis >10 mg/dag prednison eller andre tilsvarende glukokortikoider);
6. Patienter med aktive infektioner, med uforklarlig feber ≥38,5°C inden for 1 uge før studiets start, eller med et baseline antal hvide blodlegemer >15×10^9/L;
7. Patienter med medfødt eller erhvervet immundefekt (f.eks. HIV-infektion);
8. Inden for 4 uger før den første dosis modtaget eller planlagt at modtage levende eller svækkede levende vacciner under undersøgelsen;
9. Inden for 6 måneder før studiets start, signifikante kliniske blødningssymptomer eller en tydelig blødningstendens, såsom gastrointestinal blødning, hæmoragisk mavesår eller vaskulitis mv. Hvis det er positivt for okkult blod i afføringen ved baseline, kan det testes igen; hvis den stadig er positiv efter gentestning, er endoskopi påkrævet;
10. Kendte eksisterende arvelige eller erhvervede blødningslidelser (f.eks. hæmofilipatienter), koagulationsforstyrrelser, trombocytopeni, etc.); i øjeblikket modtager fulddosis orale eller injicerede antikoagulantia eller trombolytika til terapeutiske formål (profylaktisk brug af lavdosis aspirin er tilladt osv.);
11. Inden for 6 måneder før studiets start, arterielle tromboemboliske hændelser, såsom cerebrovaskulære ulykker (inklusive forbigående iskæmiske anfald, intracerebral blødning, hjerneinfarkt), CTCAE grad 3 eller højere dyb venetrombose, lungeemboli, etc;
12. Ukontrollerede hjertekliniske symptomer eller sygdomme, såsom: (1) New York Heart Association (NYHA) standard II eller højere hjertesvigt eller ekkokardiografi: LVEF (venstre ventrikulær ejektionsfraktion) <50 %; (2) ustabil angina pectoris; (3) myokardieinfarkt inden for 1 år før behandling; (4) klinisk signifikante supraventrikulære eller ventrikulære arytmier, der kræver behandling eller intervention; (5) QTc >450ms (mænd); QTc >470ms (kvinder) (QTc-interval beregnet ved hjælp af Fridericia-formlen: hvis QTc er unormalt, kan det måles kontinuerligt i 3 gange med intervaller på 2 minutter, og gennemsnitsværdien tages);
13. Hypertension, der ikke kan kontrolleres godt med antihypertensiv medicin (systolisk blodtryk ≥140 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg) (baseret på gennemsnittet af blodtryksaflæsninger fra ≥2 målinger); tidligere historie med hypertensive nødsituationer eller hypertensiv encefalopati er tilladt;
14. Inden for 6 måneder før starten af ​​undersøgelsen, forekomsten af ​​større vaskulære sygdomme (f.eks. aortaaneurismer, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose);
15. Alvorlige, uhelede eller åbne sår, såvel som aktive sårdannelser eller ubehandlede brud;
16. Modtog inden for 4 uger før studiets start større operationsbehandling (undtagen diagnostiske procedurer) eller forventer at gennemgå en større operation i studieperioden;
17. Ude af stand til at sluge piller, malabsorptionssyndrom eller enhver tilstand, der påvirker gastrointestinal absorption;
18. Inden for 6 måneder før studiets start oplevede man intestinal obstruktion og/eller havde kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruktion, inklusive ufuldstændig obstruktion relateret til den oprindelige sygdom eller krævede rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring. Hvis patienter med ufuldstændig obstruktion/obstruktionssyndrom/intestinal obstruktionstegn/symptomer på tidspunktet for den første diagnose modtog definitiv (kirurgisk) behandling for at løse symptomer, kan de være berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen;
19. Inden for 2 uger før studiets start, brug af stærke CYP3A4/CYP2C1-inducere, herunder rifampicin (og dets analoger) og perikon eller stærke CYP3A4/CYP2C19-hæmmere;
20. Forsøgspersoner, der har modtaget andre neoantigenvacciner eller er allergiske over for kemoterapilægemidler, anti-angiogene målrettede lægemidler eller hjælpestoffer