Vaccin néoantigène plus capécitabine comme traitement adjuvant du cholangiocarcinome intrahépatique après résection radicale

Critère d'intégration:

1. Signer un formulaire de consentement éclairé écrit et être en mesure de se conformer aux visites programmées et aux procédures associées conformément au protocole ;
2. Âge ≥18 ans et ≤75 ans, tout sexe ;
3. Confirmé pathologiquement comme patient atteint de cholangiocarcinome intrahépatique ;
4. Ne pas recevoir de traitement néoadjuvant, avoir subi une résection chirurgicale et la pathologie a confirmé des facteurs de risque élevé de récidive : marges positives, métastases ganglionnaires, invasion vasculaire, invasion nerveuse, diamètre > 5 cm, classé stade IB-IIIB selon AJCC TNM (8e édition, 2017) et n’ont pas encore reçu de traitement adjuvant systémique ;
5. Score de Child-Pugh A ;
6. Score ECOG de 0-1 ;
7. En cas d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB), tel qu'un AgHBs positif, l'ADN du VHB doit être testé et l'ADN du VHB doit être <2 000 UI/mL (si le centre de recherche utilise la copie/mL comme unité de détection, alors il doit être <104 copies/mL), et doit avoir reçu au moins 1 semaine de traitement anti-VHB avant le début de l'étude et être disposé à suivre un traitement antiviral tout au long de la période d'étude ; Les patients positifs à l'ARN du VHC doivent recevoir un traitement antiviral conformément aux directives thérapeutiques ;
8. Les sujets doivent fournir des échantillons de tissus tumoraux frais ou archivés comme demandé dans le protocole postopératoire pour utilisation dans le séquençage génétique et la préparation de vaccins en gel peptidique ;
9. Période de survie attendue ≥ 12 semaines ;
10. A une fonction suffisante des organes et de la moelle osseuse, n'a pas reçu de transfusion sanguine ou de facteur de croissance hématopoïétique dans les 14 jours précédant le dépistage. Les valeurs des tests de laboratoire répondent aux exigences suivantes : a. Hématologie : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×10^9/L ; Numération plaquettaire (PLT) ≥50×10^9/L ; Hémoglobine (HGB) ≥90 g/L b. Fonction hépatique : bilirubine totale (TBIL) ≤3 × limite supérieure de la valeur normale (LSN) ; Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤5 × LSN ; Albumine sérique ≥30 g/L c. Fonction rénale : créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou pour les sujets ayant une créatinine > 1,5 × LSN, taux de clairance de la créatinine (CCr) ≥ 45 ml/min (formule Cockcroft-Gault) ; Les résultats de routine urinaire montrent des protéines urinaires <2+ ; Pour les sujets présentant des protéines urinaires ≥ 2+ lors des tests de routine urinaires de base, une collecte d'urine sur 24 heures doit être effectuée et une quantification des protéines urinaires sur 24 heures <1 g d. Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ou APTT ≤ 1,5 × LSN ;
11. Femmes fertiles : doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels (éviter les rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une méthode de contraception fiable et efficace dès le début de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à au moins 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Le test sérique HCG doit être négatif dans la semaine précédant le traitement ; et doit être non allaitante. Si les patientes ont leurs règles et n'ont pas atteint l'état postménopausique (absence consécutive de menstruations pendant ≥ 12 mois, aucune autre raison que la ménopause) et n'ont pas subi de chirurgie de stérilisation (telle qu'une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale), elles sont considérés comme fertiles ;
12. Pour les sujets masculins avec des partenaires féminines fertiles, doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser une méthode de contraception fiable et efficace dès le début de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à au moins 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets masculins doivent également s'engager à ne pas donner de sperme pendant la même période. Les sujets masculins dont les partenaires sont enceintes doivent utiliser des préservatifs et aucune autre méthode contraceptive n'est nécessaire

Critère d'exclusion:

1. Diagnostic pathologique du carcinome hépatocellulaire, du carcinome hépatocellulaire mixte, du cholangiocarcinome hilaire et du cancer de la vésicule biliaire ;
2. Patients atteints d'autres tumeurs malignes actives autres que le cholangiocarcinome intrahépatique dans les 5 ans ou simultanément. Les patients présentant des tumeurs localisées guéries, telles que le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie, le carcinome prostatique in situ, le carcinome cervical in situ, le carcinome du sein in situ, etc., peuvent être inclus. ;
3. Présentement atteint d'une pneumonie interstitielle ou d'une maladie pulmonaire interstitielle, ou ayant des antécédents de pneumonie interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle nécessitant un traitement par stéroïdes dans le passé, ou d'autres interférences possibles avec le jugement et le traitement d'une toxicité pulmonaire d'origine immunitaire, telle qu'une fibrose pulmonaire, une pneumonie organisée. (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumoconiose, pneumonie liée au médicament, pneumonie idiopathique ou sujets présentant une pneumonie active ou une altération sévère de la fonction pulmonaire démontrée par un scanner thoracique lors du dépistage ; tuberculose active;
4. Présence de maladies auto-immunes actives ou antécédents de maladies auto-immunes pouvant rechuter [y compris, mais sans s'y limiter, hépatite auto-immune, pneumonie interstitielle, uvéite, entérite, hypophysite, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie (les patients contrôlés uniquement par un traitement hormonal substitutif peuvent être inclus). )] ; les patients atteints de maladies de la peau qui ne nécessitent pas de traitement systémique, comme le vitiligo, le psoriasis, l'alopécie, le diabète sucré de type 1 contrôlé traité par l'insuline, ou les patients souffrant d'asthme qui ont complètement disparu dans l'enfance et ne nécessitent aucune intervention à l'âge adulte peuvent être inclus ; les patients asthmatiques nécessitant des bronchodilatateurs pour une intervention médicale ne peuvent pas être inclus ;
5. Dans les 2 semaines précédant le début de l'étude, utilisation d'immunosuppresseurs ou d'hormonothérapie systémique pour obtenir une immunosuppression (dose > 10 mg/jour de prednisone ou d'autres glucocorticoïdes équivalents) ;
6. Patients présentant des infections actives, avec une fièvre inexpliquée ≥ 38,5 °C dans la semaine précédant le début de l'étude, ou avec un nombre de globules blancs de base > 15 × 10 ^ 9/L ;
7. Patients présentant un déficit immunitaire congénital ou acquis (par exemple, infection par le VIH) ;
8. Dans les 4 semaines précédant la première dose, reçu ou prévu de recevoir des vaccins vivants ou vivants atténués au cours de l'étude ;
9. Dans les 6 mois précédant le début de l'étude, symptômes hémorragiques cliniques importants ou tendance hémorragique nette, telle qu'une hémorragie gastro-intestinale, un ulcère gastrique hémorragique ou une vascularite, etc. Si la présence de sang occulte dans les selles est positive au départ, le test peut être retesté ; si le résultat est toujours positif après un nouveau test, une endoscopie est nécessaire ;
10. Troubles hémorragiques héréditaires ou acquis existants connus (p. ex. patients hémophiles), troubles de la coagulation, thrombocytopénie, etc.) ; recevant actuellement une dose complète d'anticoagulants ou de thrombolytiques oraux ou injectés à des fins thérapeutiques (l'utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose est autorisée, etc.) ;
11. Dans les 6 mois précédant le début de l'étude, événements thromboemboliques artériels, tels que accidents vasculaires cérébraux (y compris accidents ischémiques transitoires, hémorragie intracérébrale, infarctus cérébral), thrombose veineuse profonde de grade 3 ou supérieur CTCAE, embolie pulmonaire, etc. ;
12. Symptômes ou maladies cliniques cardiaques non contrôlées, tels que : (1) insuffisance cardiaque standard II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA) ou échocardiographie : FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) <50 % ; (2) angine de poitrine instable ; (3) infarctus du myocarde dans l'année précédant le traitement ; (4) arythmies supraventriculaires ou ventriculaires cliniquement significatives nécessitant un traitement ou une intervention ; (5) QTc > 450 ms (hommes) ; QTc > 470 ms (femmes) (intervalle QTc calculé selon la formule de Fridericia : si QTc est anormal, il peut être mesuré en continu 3 fois à des intervalles de 2 minutes et la valeur moyenne est prise) ;
13. Hypertension qui ne peut pas être bien contrôlée avec des médicaments antihypertenseurs (pression artérielle systolique ≥140 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥90 mmHg) (sur la base de la moyenne des lectures de pression artérielle provenant de ≥2 mesures) ; des antécédents d'urgences hypertensives ou d'encéphalopathie hypertensive sont autorisés ;
14. Dans les 6 mois précédant le début de l'étude, survenue de maladies vasculaires majeures (par exemple, anévrismes de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) ;
15. Plaies graves, non cicatrisées ou ouvertes, ainsi que ulcérations actives ou fractures non traitées ;
16. Dans les 4 semaines précédant le début de l'étude, avez reçu un traitement chirurgical majeur (à l'exclusion des procédures de diagnostic) ou prévoyez de subir une intervention chirurgicale majeure pendant la période d'étude ;
17. Incapacité d'avaler des pilules, syndrome de malabsorption ou toute condition affectant l'absorption gastro-intestinale ;
18. Dans les 6 mois précédant le début de l'étude, vous avez présenté une obstruction intestinale et/ou des signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale, y compris une obstruction incomplète liée à la maladie d'origine ou nécessitant une hydratation parentérale systématique, une nutrition parentérale ou une alimentation par sonde. Si les patients présentant une obstruction incomplète/un syndrome d'obstruction/des signes/symptômes d'obstruction intestinale au moment du diagnostic initial ont reçu un traitement (chirurgical) définitif pour résoudre les symptômes, ils peuvent être éligibles pour l'inclusion dans l'étude ;
19. Dans les 2 semaines précédant le début de l'étude, l'utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4/CYP2C1, notamment la rifampicine (et ses analogues) et le millepertuis, ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/CYP2C19 ;
20. Sujets ayant reçu d'autres vaccins néoantigènes ou allergiques à des médicaments de chimiothérapie, des médicaments ciblés anti-angiogéniques ou des excipients