Неоантигенная вакцина плюс капецитабин в качестве адъювантной терапии внутрипеченочной холангиокарциномы после радикальной резекции

Критерии включения:

1. Подпишите письменную форму информированного согласия и будьте готовы соблюдать запланированные посещения и соответствующие процедуры согласно протоколу;
2. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет, любой пол;
3. Патологически подтвержден как пациент с внутрипеченочной холангиокарциномой;
4. Не получавший неоадъювантной терапии, перенесший хирургическую резекцию, а патология подтвердила факторы высокого риска рецидива: положительные края, метастазы в лимфатические узлы, сосудистую инвазию, инвазию нервов, диаметр >5 см, классифицируется как стадия IB-IIIB по AJCC TNM (8-е издание, 2017), и еще не получали системную адъювантную терапию;
5. Оценка А по шкале Чайлд-Пью;
6. оценка ECOG 0-1;
7. В случае инфицирования вирусом гепатита B (HBV), например, HBsAg-положительного, необходимо проверить ДНК HBV, а содержание ДНК HBV должно быть <2000 МЕ/мл (если исследовательский центр использует копию/мл в качестве единицы обнаружения, то она должна быть <104 копий/мл) и должны пройти как минимум 1 неделю лечения против ВГВ до начала исследования и быть готовыми проходить противовирусное лечение на протяжении всего периода исследования; Пациенты с положительной реакцией на РНК ВГС должны получать противовирусное лечение в соответствии с рекомендациями по лечению;
8. Субъекты должны предоставить свежие или архивные образцы опухолевой ткани в соответствии с послеоперационным протоколом для использования при секвенировании генов и приготовлении вакцины в виде пептидного геля;
9. Ожидаемый период выживания ≥12 недель;
10. Имеет достаточную функцию органов и костного мозга, не получал переливания крови или гемопоэтического фактора роста в течение 14 дней до скрининга. Результаты лабораторных испытаний соответствуют следующим требованиям: a. Гематология: Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10^9/л; Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥50×10^9/л; Гемоглобин (HGB) ≥90 г/л b. Функция печени: общий билирубин (TBIL) ≤3×верхняя граница нормы (ULN); Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤5×ВГН; Сывороточный альбумин ≥30 г/л c. Функция почек: креатинин сыворотки (Cr) ≤1,5×ULN или для субъектов с креатинином >1,5×ULN, скорость клиренса креатинина (CCr) ≥45 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); Результаты обычного анализа мочи показывают содержание белка в моче <2+; Для пациентов с белком в моче ≥2+ при исходном рутинном анализе мочи следует проводить 24-часовой сбор мочи и количественное определение белка в 24-часовой моче <1 г в сутки. Функция свертывания крови: Международное нормализованное отношение (МНО) или АЧТВ ≤1,5×ВГН;
11. Фертильные женщины: должны согласиться воздерживаться от половых контактов (избегать гетеросексуальных контактов) или использовать надежный и эффективный метод контрацепции с момента подписания формы информированного согласия и до истечения как минимум 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Тест на ХГЧ в сыворотке должен быть отрицательным за неделю до лечения; и не должен быть лактирующим. Если у пациенток были менструации, но они не достигли постменопаузального статуса (последовательное отсутствие менструаций в течение ≥12 месяцев, нет других причин, кроме менопаузы) и не подвергались стерилизационной операции (например, гистерэктомии, двусторонней перевязке маточных труб или двусторонней овариэктомии), они считаются плодородными;
12. Субъекты мужского пола, имеющие фертильных партнеров-женщин, должны согласиться воздерживаться от половых контактов или использовать надежный и эффективный метод контрацепции с момента подписания формы информированного согласия и до истечения как минимум 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Субъекты мужского пола также должны согласиться не сдавать сперму в течение того же периода. Субъекты мужского пола, партнерши которых беременны, должны использовать презервативы, и никаких других методов контрацепции не требуется.

Критерий исключения:

1. Патологический диагноз гепатоцеллюлярной карциномы, смешанной гепатоцеллюлярной карциномы, внутригрудной холангиокарциномы и рака желчного пузыря;
2. Пациенты с другими активными злокачественными опухолями, кроме внутрипеченочной холангиокарциномы, в течение 5 лет или одновременно. Могут быть включены пациенты с локализованными опухолями, которые были вылечены, такими как базальноклеточная карцинома кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома предстательной железы in situ, карцинома шейки матки in situ, карцинома молочной железы in situ и т. д. ;
3. В настоящее время имеется интерстициальная пневмония или интерстициальное заболевание легких, или интерстициальная пневмония или интерстициальное заболевание легких в анамнезе, требующие лечения стероидами в прошлом, или другие возможные препятствия для оценки и лечения легочной токсичности, связанной с иммунитетом, такой как легочный фиброз, организующаяся пневмония. (например, облитерирующий бронхиолит), пневмокониоз, лекарственная пневмония, идиопатическая пневмония или субъекты с активной пневмонией или тяжелым нарушением функции легких, выявленным при КТ грудной клетки во время скрининга; активный туберкулез;
4. Наличие активных аутоиммунных заболеваний или аутоиммунных заболеваний в анамнезе, которые могут рецидивировать [включая, помимо прочего, аутоиммунный гепатит, интерстициальную пневмонию, увеит, энтерит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз (могут быть включены пациенты, контролируемые только заместительной гормональной терапией). )]; могут быть включены пациенты с кожными заболеваниями, которые не требуют системного лечения, такие как витилиго, псориаз, алопеция, контролируемый сахарный диабет 1 типа, получающие инсулин, или пациенты с астмой, которые полностью разрешились в детстве и не требуют вмешательства во взрослом возрасте; пациенты с астмой, которым для медицинского вмешательства необходимы бронходилататоры, не могут быть включены;
5. В течение 2 недель до начала исследования применение иммунодепрессантов или системной гормональной терапии для достижения иммуносупрессии (доза >10 мг/сут преднизолона или других эквивалентных глюкокортикоидов);
6. Пациенты с активными инфекциями, с необъяснимой лихорадкой ≥38,5°C в течение 1 недели до начала исследования или с исходным количеством лейкоцитов >15×10^9/л;
7. Пациенты с врожденным или приобретенным иммунодефицитом (например, ВИЧ-инфекцией);
8. В течение 4 недель до введения первой дозы получали или планировали получать живые или аттенуированные живые вакцины в ходе исследования;
9. В течение 6 месяцев до начала исследования значительные клинические симптомы кровотечения или явная склонность к кровотечениям, такие как желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка или васкулит и т. д. Если исходно обнаружена скрытая кровь в кале, анализ можно провести повторно; если после повторного тестирования все еще положительный результат, необходима эндоскопия;
10. Известные существующие наследственные или приобретенные нарушения свертываемости крови (например, у больных гемофилией), нарушения свертываемости крови, тромбоцитопения и т. д.); в настоящее время получающие в лечебных целях полные дозы пероральных или инъекционных антикоагулянтов или тромболитиков (допускается профилактическое применение низких доз аспирина и т.п.);
11. В течение 6 мес до начала исследования артериальные тромбоэмболические явления, такие как нарушения мозгового кровообращения (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, внутримозговые кровоизлияния, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен 3-й степени и выше по шкале CTCAE, тромбоэмболия легочной артерии и др.;
12. Неконтролируемые клинические симптомы или заболевания сердца, такие как: (1) сердечная недостаточность II или более высокой степени по стандарту Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или эхокардиография: ФВЛЖ (фракция выброса левого желудочка) <50%; (2) нестабильная стенокардия; (3) инфаркт миокарда в течение 1 года до лечения; (4) клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, требующие лечения или вмешательства; (5) QTc >450 мс (мужчины); QTc >470 мс (женщины) (интервал QTc рассчитывается по формуле Фридериции: если QTc ненормальный, его можно измерять непрерывно 3 раза с интервалом в 2 минуты и брать среднее значение);
13. Гипертония, которую невозможно контролировать с помощью антигипертензивных препаратов (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст.) (на основе средних показателей артериального давления по результатам ≥2 измерений); допускается наличие в анамнезе гипертонических состояний или гипертонической энцефалопатии;
14. В течение 6 мес до начала исследования возникновение основных сосудистых заболеваний (например, аневризмы аорты, требующей хирургического вмешательства, или недавнего тромбоза периферических артерий);
15. Тяжелые, незаживающие или открытые раны, а также активные изъязвления или нелеченные переломы;
16. В течение 4 недель до начала исследования прошли серьезное хирургическое лечение (исключая диагностические процедуры) или ожидают проведения серьезного хирургического вмешательства в течение периода исследования;
17. Невозможность глотать таблетки, синдром мальабсорбции или любое состояние, влияющее на всасывание в желудочно-кишечном тракте;
18. В течение 6 месяцев до начала исследования наблюдалась кишечная непроходимость и/или клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости, включая неполную непроходимость, связанную с исходным заболеванием или требующую регулярной парентеральной гидратации, парентерального питания или зондового питания. Если пациенты с неполной непроходимостью/синдромом обструкции/признаками/симптомами кишечной непроходимости на момент первоначального диагноза получили радикальное (хирургическое) лечение для устранения симптомов, они могут иметь право на включение в исследование;
19. В течение 2 недель до начала исследования возможно применение сильных индукторов CYP3A4/CYP2C1, включая рифампицин (и его аналоги) и зверобой, или сильных ингибиторов CYP3A4/CYP2C19;
20. Субъекты, получившие другие неоантигенные вакцины или имеющие аллергию на какие-либо химиотерапевтические препараты, антиангиогенные таргетные препараты или вспомогательные вещества.