Neoantigen-Impfstoff plus Capecitabin als adjuvante Therapie bei intrahepatischem Cholangiokarzinom nach radikaler Resektion

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnen Sie ein schriftliches Einverständnisformular und seien Sie in der Lage, die geplanten Besuche und damit verbundenen Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten;
2. Alter ≥18 Jahre und ≤75 Jahre, jedes Geschlecht;
3. Pathologisch bestätigt als Patient mit intrahepatischem Cholangiokarzinom;
4. Keine neoadjuvante Therapie erhalten, chirurgische Resektion durchgeführt und die Pathologie bestätigte Hochrisikofaktoren für ein Wiederauftreten: positive Ränder, Lymphknotenmetastasierung, Gefäßinvasion, Nerveninvasion, Durchmesser > 5 cm, klassifiziert als Stadium IB-IIIB gemäß AJCC TNM (8. Auflage, 2017) und haben noch keine systemische adjuvante Therapie erhalten;
5. Child-Pugh-Score Note A;
6. ECOG-Score von 0-1;
7. Bei einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), beispielsweise HBsAg-positiv, muss die HBV-DNA getestet werden und die HBV-DNA sollte <2000 IU/ml sein (wenn das Forschungszentrum Kopie/ml als Nachweiseinheit verwendet, muss dies der Fall sein). <104 Kopien/ml) und müssen vor Beginn der Studie mindestens eine Woche lang eine Anti-HBV-Behandlung erhalten haben und bereit sein, sich während des gesamten Studienzeitraums einer antiviralen Behandlung zu unterziehen; HCV-RNA-positive Patienten müssen gemäß den Behandlungsrichtlinien eine antivirale Behandlung erhalten;
8. Die Probanden müssen frische oder archivierte Tumorgewebeproben gemäß den Anforderungen des postoperativen Protokolls zur Verwendung bei der Gensequenzierung und der Herstellung von Peptid-Gel-Impfstoffen bereitstellen.
9. Erwartete Überlebenszeit ≥12 Wochen;
10. Hat eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion, hat innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening keine Bluttransfusion oder keinen hämatopoetischen Wachstumsfaktor erhalten. Labortestwerte erfüllen folgende Anforderungen: a. Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥50×10^9/L; Hämoglobin (HGB) ≥90 g/L b. Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤3×Obergrenze des Normalwerts (ULN); Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤5×ULN; Serumalbumin ≥30 g/L c. Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, oder für Personen mit Kreatinin > 1,5 × ULN, Kreatinin-Clearance-Rate (CCr) ≥ 45 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel); Routineergebnisse im Urin zeigen Urinprotein <2+; Bei Probanden mit einem Urinprotein von ≥ 2+ bei routinemäßigen Urintests zu Beginn sollte eine 24-Stunden-Urinsammlung und eine 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung von < 1 g pro Tag durchgeführt werden. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) oder APTT ≤1,5×ULN;
11. Fruchtbare Frauen: Sie müssen zustimmen, vom Beginn der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Geschlechtsverkehr zu verzichten (heterosexuellen Verkehr zu vermeiden) oder eine zuverlässige und wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Der Serum-HCG-Test muss in der Woche vor der Behandlung negativ sein; und darf nicht säugend sein. Wenn weibliche Patientinnen menstruiert haben und den postmenopausalen Status noch nicht erreicht haben (aufeinanderfolgendes Ausbleiben der Menstruation für ≥ 12 Monate, kein anderer Grund außer der Menopause) und sich keiner Sterilisationsoperation unterzogen haben (z. B. Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie), müssen sie gelten als fruchtbar;
12. Männliche Probanden mit fruchtbaren Partnerinnen müssen zustimmen, vom Beginn der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine zuverlässige und wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Probanden müssen außerdem zustimmen, im gleichen Zeitraum kein Sperma zu spenden. Männliche Probanden, deren Partner schwanger sind, müssen Kondome verwenden und es ist keine andere Verhütungsmethode erforderlich

Ausschlusskriterien:

1. Pathologische Diagnose von hepatozellulärem Karzinom, gemischtem hepatozellulärem Karzinom, hilärem Cholangiokarzinom und Gallenblasenkrebs;
2. Patienten mit anderen aktiven bösartigen Tumoren außer dem intrahepatischen Cholangiokarzinom innerhalb von 5 Jahren oder gleichzeitig. Patienten mit lokalisierten Tumoren, die geheilt wurden, wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Prostatakarzinom in situ, Zervixkarzinom in situ, Brustkarzinom in situ usw., können eingeschlossen werden ;
3. Derzeit mit interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung oder mit einer Vorgeschichte von interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung, die in der Vergangenheit eine Steroidbehandlung erforderte, oder anderen möglichen Störungen bei der Beurteilung und Behandlung einer immunbedingten Lungentoxizität, wie z. B. Lungenfibrose, organisierende Lungenentzündung (z. B. obliterative Bronchiolitis), Pneumokoniose, arzneimittelbedingte Pneumonie, idiopathische Pneumonie oder Personen mit aktiver Pneumonie oder schwerer Lungenfunktionsstörung, die im Thorax-CT während des Screenings nachgewiesen wurde; aktive Tuberkulose;
4. Vorliegen aktiver Autoimmunerkrankungen oder eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die rezidivieren können [einschließlich, aber nicht beschränkt auf Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose (Patienten, die nur durch eine Hormonersatztherapie kontrolliert werden, können eingeschlossen werden )]; Eingeschlossen werden können Patienten mit Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen, wie Vitiligo, Psoriasis, Alopezie, mit Insulin behandelter kontrollierter Diabetes mellitus Typ 1, oder Patienten mit Asthma, die im Kindesalter vollständig abgeklungen sind und als Erwachsene keiner Intervention bedürfen; Patienten mit Asthma, die für medizinische Eingriffe Bronchodilatatoren benötigen, können nicht eingeschlossen werden;
5. Innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn Einsatz von Immunsuppressiva oder systemischer Hormontherapie zur Erzielung einer Immunsuppression (Dosis >10 mg/Tag Prednison oder andere gleichwertige Glukokortikoide);
6. Patienten mit aktiven Infektionen, mit unerklärlichem Fieber ≥ 38,5 °C innerhalb einer Woche vor Beginn der Studie oder mit einer Ausgangszahl weißer Blutkörperchen > 15×10^9/L;
7. Patienten mit angeborener oder erworbener Immunschwäche (z. B. HIV-Infektion);
8. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, die während der Studie Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten hat oder erhalten soll;
9. Innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn signifikante klinische Blutungssymptome oder eine deutliche Blutungsneigung, wie z. B. Magen-Darm-Blutungen, hämorrhagisches Magengeschwür oder Vaskulitis etc. Wenn bei Studienbeginn ein positiver Nachweis von okkultem Blut im Stuhl vorliegt, kann dieser erneut getestet werden. wenn nach einem erneuten Test immer noch ein positives Ergebnis vorliegt, ist eine Endoskopie erforderlich;
10. Bekannte bestehende erbliche oder erworbene Blutgerinnungsstörungen (z. B. Hämophilie-Patienten), Gerinnungsstörungen, Thrombozytopenie usw.); Sie erhalten derzeit zu therapeutischen Zwecken orale oder injizierte Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis (prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin ist zulässig usw.);
11. Innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studie arterielle thromboembolische Ereignisse, wie z. B. zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle, intrazerebraler Blutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose Grad 3 oder höher CTCAE, Lungenembolie usw.;
12. Unkontrollierte klinische Symptome oder Erkrankungen des Herzens, wie zum Beispiel: (1) Herzinsuffizienz oder Echokardiographie nach Standard II oder höher der New York Heart Association (NYHA): LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) <50 %; (2) instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt innerhalb eines Jahres vor der Behandlung; (4) klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, die eine Behandlung oder Intervention erfordern; (5) QTc >450 ms (Männer); QTc >470 ms (Frauen) (QTc-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel: Wenn QTc abnormal ist, kann es dreimal kontinuierlich im Abstand von 2 Minuten gemessen werden und der Durchschnittswert wird genommen);
13. Bluthochdruck, der mit blutdrucksenkenden Medikamenten nicht gut kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck ≥140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg) (basierend auf dem Durchschnitt der Blutdruckwerte aus ≥2 Messungen); Vorgeschichte von hypertensiven Notfällen oder hypertensiver Enzephalopathie ist zulässig;
14. Innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studie das Auftreten schwerwiegender Gefäßerkrankungen (z. B. Aortenaneurysmen, die eine chirurgische Reparatur erfordern, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombosen);
15. Schwere, nicht verheilte oder offene Wunden sowie aktive Geschwüre oder unbehandelte Brüche;
16. innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine größere chirurgische Behandlung (ausgenommen diagnostische Verfahren) erhalten haben oder während des Studienzeitraums mit einer größeren Operation rechnen müssen;
17. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, Malabsorptionssyndrom oder eine Erkrankung, die die Magen-Darm-Resorption beeinträchtigt;
18. Innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studie kam es zu einem Darmverschluss und/oder es traten klinische Anzeichen oder Symptome eines Magen-Darm-Verschlusses auf, einschließlich eines unvollständigen Verschlusses im Zusammenhang mit der ursprünglichen Erkrankung oder der Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung. Wenn Patienten mit unvollständiger Obstruktion/Obstruktionssyndrom/Anzeichen/Symptomen einer Darmobstruktion zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine endgültige (chirurgische) Behandlung zur Beseitigung der Symptome erhielten, kommen sie möglicherweise für die Aufnahme in die Studie in Frage.
19. Innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie die Verwendung starker CYP3A4/CYP2C1-Induktoren, einschließlich Rifampicin (und seiner Analoga) und Johanniskraut, oder starker CYP3A4/CYP2C19-Inhibitoren;
20. Probanden, die andere Neoantigen-Impfstoffe erhalten haben oder allergisch gegen Chemotherapeutika, zielgerichtete Anti-Angiogen-Medikamente oder Hilfsstoffe sind