Neoantigen Vaccine Plus Capecitabin som adjuvant terapi för intrahepatisk kolangiokarcinom efter radikal resektion

Inklusionskriterier:

1. Underteckna ett skriftligt informerat samtycke och kunna följa de planerade besöken och relaterade procedurer enligt protokollet;
2. Ålder ≥18 år och ≤75 år, alla kön;
3. Patologiskt bekräftad som patient med intrahepatisk kolangiokarcinom;
4. Fick inte neoadjuvant terapi, genomgick kirurgisk resektion och patologi bekräftade högriskfaktorer för återfall: positiva marginaler, lymfkörtelmetastaser, vaskulär invasion, nervinvasion, diameter >5 cm, klassificerad som stadium IB-IIIB enligt AJCC TNM (8:e upplagan, 2017), och har ännu inte fått systemisk adjuvant terapi;
5. Child-Pugh poäng betyg A;
6. ECOG-poäng på 0-1;
7. Om infekterad med hepatit B-virus (HBV), såsom HBsAg-positiv, måste HBV-DNA testas och HBV-DNA bör vara <2000 IE/mL (om forskningscentret använder kopia/mL som detektionsenhet, måste det vara <104 kopior/ml), och måste ha fått minst 1 veckas anti-HBV-behandling innan studiens början och vara villig att genomgå antiviral behandling under hela studieperioden; HCV RNA-positiva patienter måste få antiviral behandling enligt behandlingsriktlinjerna;
8. Försökspersonerna måste tillhandahålla färska eller arkiverade tumörvävnadsprover enligt det postoperativa protokollet för användning vid gensekvensering och peptidgelvaccinberedning;
9. Förväntad överlevnadsperiod ≥12 veckor;
10. Har tillräcklig organ- och benmärgsfunktion, har inte fått blodtransfusion eller hematopoetisk tillväxtfaktor inom 14 dagar före screening. Laboratorietestvärden uppfyller följande krav, enligt följande: a. Hematologi: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10^9/L; Trombocytantal (PLT) ≥50×10^9/L; Hemoglobin (HGB) ≥90g/L b. Leverfunktion: Totalt bilirubin (TBIL) ≤3×övre normalvärdesgräns (ULN); Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤5×ULN; Serumalbumin ≥30g/L c. Njurfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN, eller för försökspersoner med kreatinin >1,5×ULN, kreatininclearance rate (CCr) ≥45 ml/min (Cockcroft-Gault-formel); Urinrutinresultat visar urinprotein <2+; För försökspersoner med urinprotein ≥2+ vid baslinjeurinprovning bör 24-timmars urinuppsamling utföras och 24-timmars urinproteinkvantifiering <1 g d. Koagulationsfunktion: International normalized ratio (INR) eller APTT ≤1,5×ULN;
11. Fertila kvinnor: Måste gå med på att avstå från samlag (undvika heterosexuella samlag) eller använda en pålitlig och effektiv preventivmetod från början av undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till minst 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Serum-HCG-testet måste vara negativt veckan före behandling; och måste vara icke-lakterande. Om kvinnliga patienter har haft menstruation och inte har nått postmenopausalt status (konsekutiv frånvaro av menstruation i ≥12 månader, ingen annan orsak förutom klimakteriet), och inte har genomgått steriliseringskirurgi (såsom hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), de anses fertila;
12. För manliga försökspersoner med fertila kvinnliga partners, måste gå med på att avstå från samlag eller använda en pålitlig och effektiv preventivmetod från början av undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till minst 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga försökspersoner måste också gå med på att inte donera spermier under samma period. Manliga försökspersoner vars partners är gravida måste använda kondom, och ingen annan preventivmetod är nödvändig

Exklusions kriterier:

1. Patologisk diagnos av hepatocellulärt karcinom, blandat hepatocellulärt karcinom, hilar kolangiokarcinom och gallblåsecancer;
2. Patienter med andra aktiva maligna tumörer än intrahepatisk kolangiokarcinom inom 5 år eller samtidigt. Patienter med lokaliserade tumörer som har botats, såsom basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, prostatacancer in situ, cervixcarcinom in situ, bröstcancer in situ etc. kan inkluderas ;
3. För närvarande med interstitiell lunginflammation eller interstitiell lungsjukdom, eller med en historia av interstitiell lunginflammation eller interstitiell lungsjukdom som tidigare har krävt steroidbehandling, eller andra möjliga störningar med bedömningen och behandlingen av immunrelaterad lungtoxicitet, såsom lungfibros, organiserande pneumoni (t.ex. obliterativ bronkiolit), pneumokonios, läkemedelsrelaterad lunginflammation, idiopatisk lunginflammation eller patienter med aktiv lunginflammation eller allvarlig lungfunktionsnedsättning visad med CT av bröstkorgen under screening; aktiv tuberkulos;
4. Närvaro av aktiva autoimmuna sjukdomar eller en historia av autoimmuna sjukdomar som kan återfalla [inklusive men inte begränsat till autoimmun hepatit, interstitiell lunginflammation, uveit, enterit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hypertyreos, hypotyreos (patienter som endast kontrolleras av hormonersättningsterapi kan inkluderas )]; patienter med hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling, såsom vitiligo, psoriasis, alopeci, kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som behandlats med insulin, eller patienter med astma som helt har försvunnit i barndomen och som inte kräver någon intervention som vuxna kan inkluderas; patienter med astma som kräver luftrörsvidgare för medicinsk intervention kan inte inkluderas;
5. Inom 2 veckor innan studiens start, användning av immunsuppressiva medel eller systemisk hormonbehandling för att uppnå immunsuppression (dos >10 mg/dag prednison eller andra likvärdiga glukokortikoider);
6. Patienter med aktiva infektioner, med oförklarlig feber ≥38,5°C inom 1 vecka innan studiens start, eller med ett baselineantal av vita blodkroppar >15×10^9/L;
7. Patienter med medfödd eller förvärvad immunbrist (t.ex. HIV-infektion);
8. Inom 4 veckor före den första dosen fick eller planerade att ta emot levande eller försvagade levande vacciner under studien;
9. Inom 6 månader innan studiens start, signifikanta kliniska blödningssymtom eller en tydlig blödningstendens, såsom gastrointestinala blödningar, hemorragiskt magsår eller vaskulit, etc. Om positivt för ockult blod i avföring vid baslinjen, kan det testas om; om det fortfarande är positivt efter omtestning krävs endoskopi;
10. Kända existerande ärftliga eller förvärvade blödningsrubbningar (t.ex. hemofilipatienter), koagulationsrubbningar, trombocytopeni, etc.); får för närvarande fulldos orala eller injicerade antikoagulantia eller trombolytika för terapeutiska ändamål (profylaktisk användning av lågdos aspirin är tillåten, etc.);
11. Inom 6 månader före studiens början, arteriella tromboemboliska händelser, såsom cerebrovaskulära olyckor (inklusive övergående ischemiska attacker, intracerebral blödning, hjärninfarkt), CTCAE grad 3 eller högre djup ventrombos, lungemboli, etc;
12. Okontrollerade hjärtkliniska symtom eller sjukdomar, såsom: (1) New York Heart Association (NYHA) standard II eller högre hjärtsvikt eller ekokardiografi: LVEF (vänster kammare ejektionsfraktion) <50 %; (2) instabil angina pectoris; (3) hjärtinfarkt inom 1 år före behandling; (4) kliniskt signifikanta supraventrikulära eller ventrikulära arytmier som kräver behandling eller intervention; (5) QTc >450ms (män); QTc >470ms (kvinnor) (QTc-intervall beräknat med Fridericia-formeln: om QTc är onormalt kan det mätas kontinuerligt i 3 gånger med 2 minuters intervall och medelvärdet tas);
13. Hypertoni som inte kan kontrolleras väl med antihypertensiv medicin (systoliskt blodtryck ≥140 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥90 mmHg) (baserat på genomsnittet av blodtrycksavläsningar från ≥2 mätningar); tidigare anamnes på hypertensiva nödsituationer eller hypertensiv encefalopati är tillåten;
14. Inom 6 månader före studiens början, förekomsten av större kärlsjukdomar (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos);
15. Svåra, oläkta eller öppna sår, såväl som aktiva sår eller obehandlade frakturer;
16. Inom 4 veckor före studiens början, fått större operationsbehandling (exklusive diagnostiska procedurer) eller förvänta sig att genomgå en större operation under studieperioden;
17. oförmögen att svälja piller, malabsorptionssyndrom eller något tillstånd som påverkar gastrointestinal absorption;
18. Inom 6 månader innan studiens början upplevde tarmobstruktion och/eller hade kliniska tecken eller symtom på gastrointestinala obstruktion, inklusive ofullständig obstruktion relaterad till den ursprungliga sjukdomen eller som krävde rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning. Om patienter med ofullständig obstruktion/obstruktionssyndrom/intestinala obstruktionstecken/symtom vid tidpunkten för den initiala diagnosen fick definitiv (kirurgisk) behandling för att lösa symtom, kan de vara berättigade att inkluderas i studien;
19. Inom 2 veckor innan studiens start, användning av starka CYP3A4/CYP2C1-inducerare inklusive rifampicin (och dess analoger) och johannesört, eller starka CYP3A4/CYP2C19-hämmare;
20. Försökspersoner som har fått andra neoantigenvacciner eller är allergiska mot kemoterapiläkemedel, antiangiogena riktade läkemedel eller hjälpämnen