Vacuna neoantígena más capecitabina como terapia adyuvante para el colangiocarcinoma intrahepático después de una resección radical

Criterios de inclusión:

1. Firmar un formulario de consentimiento informado por escrito y poder cumplir con las visitas programadas y procedimientos relacionados según el protocolo;
2. Edad ≥18 años y ≤75 años, cualquier sexo;
3. Confirmado patológicamente como paciente con colangiocarcinoma intrahepático;
4. No recibir terapia neoadyuvante, someterse a resección quirúrgica y la patología confirmó factores de alto riesgo de recurrencia: márgenes positivos, metástasis en ganglios linfáticos, invasión vascular, invasión nerviosa, diámetro >5 cm, clasificado como estadio IB-IIIB según AJCC TNM (8ª edición, 2017), y aún no han recibido terapia adyuvante sistémica;
5. Puntuación de Child-Pugh grado A;
6. Puntuación ECOG de 0-1;
7. Si está infectado con el virus de la hepatitis B (VHB), como HBsAg positivo, se debe realizar una prueba de ADN-VHB y el ADN-VHB debe ser <2000 UI/mL (si el centro de investigación utiliza copia/mL como unidad de detección, entonces debe ser <104 copias/mL), y debe haber recibido al menos 1 semana de tratamiento anti-VHB antes del inicio del estudio y estar dispuesto a someterse a un tratamiento antiviral durante todo el período del estudio; Los pacientes con ARN del VHC positivo deben recibir tratamiento antiviral de acuerdo con las pautas de tratamiento;
8. Los sujetos deben proporcionar muestras de tejido tumoral frescas o archivadas según lo solicitado en el protocolo posoperatorio para su uso en la secuenciación de genes y la preparación de vacunas en gel peptídico;
9. Período de supervivencia esperado ≥12 semanas;
10. Tiene suficiente función de órganos y médula ósea, no ha recibido transfusión de sangre ni factor de crecimiento hematopoyético dentro de los 14 días anteriores a la evaluación. Los valores de las pruebas de laboratorio cumplen con los siguientes requisitos, de la siguiente manera: a. Hematología: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥50×10^9/L; Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L b. Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤3 × límite superior del valor normal (LSN); Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤5 × LSN; Albúmina sérica ≥30g/L c. Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤1,5×LSN, o para sujetos con creatinina >1,5×LSN, tasa de aclaramiento de creatinina (CCr) ≥45 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault); Los resultados de la rutina de orina muestran proteína en orina <2+; Para sujetos con proteína en orina ≥2+ en las pruebas de rutina de orina iniciales, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas y una cuantificación de proteína en orina de 24 horas <1 g d. Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) o APTT ≤1,5 ​​× LSN;
11. Mujeres fértiles: deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales (evitar las relaciones heterosexuales) o utilizar un método anticonceptivo confiable y eficaz desde el inicio de la firma del formulario de consentimiento informado hasta al menos 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. La prueba de HCG sérica debe ser negativa la semana anterior al tratamiento; y debe ser no lactante. Si las pacientes han menstruado y no han alcanzado el estado posmenopáusico (ausencia consecutiva de menstruación durante ≥12 meses, sin otro motivo excepto la menopausia) y no se han sometido a una cirugía de esterilización (como histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ooforectomía bilateral), se consideran fértiles;
12. Para los sujetos masculinos con parejas femeninas fértiles, deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar un método anticonceptivo confiable y eficaz desde el inicio de la firma del formulario de consentimiento informado hasta al menos 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los varones también deben aceptar no donar esperma durante el mismo período. Los sujetos masculinos cuyas parejas estén embarazadas deben usar condones y no es necesario ningún otro método anticonceptivo.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico patológico de carcinoma hepatocelular, carcinoma hepatocelular mixto, colangiocarcinoma hiliar y cáncer de vesícula biliar;
2. Pacientes con otros tumores malignos activos distintos del colangiocarcinoma intrahepático dentro de los 5 años o simultáneamente. Se pueden incluir pacientes con tumores localizados que hayan sido curados, como carcinoma basocelular de piel, carcinoma epidermoide de piel, cáncer superficial de vejiga, carcinoma de próstata in situ, carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma de mama in situ, etc. ;
3. Actualmente con neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial, o con antecedentes de neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial que requirió tratamiento con esteroides en el pasado, u otras posibles interferencias con el juicio y el tratamiento de la toxicidad pulmonar relacionada con el sistema inmunológico, como fibrosis pulmonar, neumonía organizada. (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumoconiosis, neumonía relacionada con fármacos, neumonía idiopática o sujetos con neumonía activa o deterioro grave de la función pulmonar mostrado por TC de tórax durante la detección; tuberculosis activa;
4. Presencia de enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que pueden recaer [incluidas, entre otras, hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo (se pueden incluir pacientes controlados únicamente con terapia de reemplazo hormonal). )]; Se pueden incluir pacientes con enfermedades de la piel que no requieran tratamiento sistémico, como vitíligo, psoriasis, alopecia, diabetes mellitus tipo 1 controlada y tratada con insulina, o pacientes con asma que se hayan resuelto completamente en la infancia y no requieran intervención en la edad adulta; no se pueden incluir pacientes con asma que requieran broncodilatadores para intervención médica;
5. Dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del estudio, uso de inmunosupresores o terapia hormonal sistémica para lograr la inmunosupresión (dosis >10 mg/día de prednisona u otros glucocorticoides equivalentes);
6. Pacientes con infecciones activas, con fiebre inexplicable ≥38,5°C dentro de la semana anterior al inicio del estudio, o con un recuento inicial de glóbulos blancos >15×10^9/L;
7. Pacientes con inmunodeficiencia congénita o adquirida (p. ej., infección por VIH);
8. Dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, recibió o planeó recibir vacunas vivas o vivas atenuadas durante el estudio;
9. Dentro de los 6 meses anteriores al inicio del estudio, síntomas hemorrágicos clínicos significativos o una clara tendencia hemorrágica, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica o vasculitis, etc. Si al inicio del estudio el resultado es positivo para sangre oculta en las heces, se puede volver a realizar la prueba; si sigue siendo positivo después de volver a realizar la prueba, se requiere endoscopia;
10. Trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos existentes conocidos (p. ej., pacientes con hemofilia), trastornos de la coagulación, trombocitopenia, etc.); actualmente recibe anticoagulantes o trombolíticos orales o inyectados en dosis completa con fines terapéuticos (se permite el uso profiláctico de aspirina en dosis bajas, etc.);
11. Dentro de los 6 meses anteriores al inicio del estudio, eventos tromboembólicos arteriales, como accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios, hemorragia intracerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda de grado 3 o superior CTCAE, embolia pulmonar, etc.
12. Síntomas o enfermedades clínicas cardíacas no controladas, como: (1) insuficiencia cardíaca estándar II o superior de la New York Heart Association (NYHA) o ecocardiografía: FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) <50 %; (2) angina de pecho inestable; (3) infarto de miocardio dentro del año anterior al tratamiento; (4) arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas que requieren tratamiento o intervención; (5) QTc >450 ms (hombres); QTc >470 ms (mujeres) (intervalo QTc calculado según la fórmula de Fridericia: si el QTc es anormal, se puede medir continuamente 3 veces a intervalos de 2 minutos y se toma el valor promedio);
13. Hipertensión que no se puede controlar bien con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg) (basada en el promedio de lecturas de presión arterial de ≥2 mediciones); se permiten antecedentes de emergencias hipertensivas o encefalopatía hipertensiva;
14. Dentro de los 6 meses anteriores al inicio del estudio, la aparición de enfermedades vasculares importantes (p. ej., aneurismas aórticos que requieran reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente);
15. Heridas graves, no cicatrizadas o abiertas, así como ulceraciones activas o fracturas no tratadas;
16. Dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio, recibió tratamiento de cirugía mayor (excluidos los procedimientos de diagnóstico) o espera someterse a una cirugía mayor durante el período del estudio;
17. Incapacidad para tragar pastillas, síndrome de malabsorción o cualquier condición que afecte la absorción gastrointestinal;
18. Dentro de los 6 meses anteriores al inicio del estudio, experimentaron obstrucción intestinal y/o tuvieron signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal, incluida una obstrucción incompleta relacionada con la enfermedad original o que requirieron hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda. Si los pacientes con obstrucción incompleta/síndrome de obstrucción/signos/síntomas de obstrucción intestinal en el momento del diagnóstico inicial recibieron tratamiento (quirúrgico) definitivo para resolver los síntomas, pueden ser elegibles para su inclusión en el estudio;
19. Dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del estudio, el uso de inductores potentes de CYP3A4/CYP2C1, incluida la rifampicina (y sus análogos) y la hierba de San Juan, o inhibidores potentes de CYP3A4/CYP2C19;
20. Sujetos que hayan recibido otras vacunas neoantígenas o que sean alérgicos a algún fármaco de quimioterapia, fármacos antiangiogénicos dirigidos o excipientes.