Neoantigeenvaccin plus capecitabine als adjuvante therapie voor intrahepatisch cholangiocarcinoom na radicale resectie

Inclusiecriteria:

1. Een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen en in staat zijn te voldoen aan de geplande bezoeken en gerelateerde procedures volgens het protocol;
2. Leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar, ongeacht geslacht;
3. Pathologisch bevestigd als patiënt met intrahepatisch cholangiocarcinoom;
4. Geen neoadjuvante therapie ontvangen, chirurgische resectie ondergaan, en pathologie bevestigde risicofactoren voor recidief: positieve marges, lymfekliermetastasen, vasculaire invasie, zenuwinvasie, diameter >5 cm, geclassificeerd als stadium IB-IIIB volgens AJCC TNM (8e editie, 2017), en nog geen systemische adjuvante therapie hebben gekregen;
5. Child-Pugh-score graad A;
6. ECOG-score van 0-1;
7. Indien geïnfecteerd met het hepatitis B-virus (HBV), zoals HBsAg-positief, moet HBV-DNA worden getest en moet het HBV-DNA <2000 IE/ml zijn (als het onderzoekscentrum kopie/ml als detectie-eenheid gebruikt, moet dit <104 kopieën/ml), en moet vóór aanvang van het onderzoek ten minste 1 week anti-HBV-behandeling hebben gekregen en bereid zijn gedurende de gehele onderzoeksperiode een antivirale behandeling te ondergaan; HCV-RNA-positieve patiënten moeten een antivirale behandeling krijgen volgens de behandelrichtlijnen;
8. Van de proefpersonen wordt verwacht dat zij verse of gearchiveerde tumorweefselmonsters verstrekken, zoals gevraagd in het postoperatieve protocol, voor gebruik bij gensequencing en de bereiding van peptidegelvaccins;
9. Verwachte overlevingsperiode ≥12 weken;
10. Heeft voldoende orgaan- en beenmergfunctie, heeft binnen 14 dagen vóór screening geen bloedtransfusie of hematopoëtische groeifactor gekregen. Laboratoriumtestwaarden voldoen aan de volgende eisen: Hematologie: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×10^9/L; Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥50×10^9/l; Hemoglobine (HGB) ≥90 g/l b. Leverfunctie: Totaal bilirubine (TBIL) ≤3×bovengrens van de normale waarde (ULN); Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤5×ULN; Serumalbumine ≥30 g/l c. Nierfunctie: serumcreatinine (Cr) ≤1,5×ULN, of voor proefpersonen met creatinine >1,5×ULN, creatinineklaringssnelheid (CCr) ≥45 ml/min (Cockcroft-Gault-formule); Urineroutineresultaten laten zien dat urine-eiwit <2+ is; Voor proefpersonen met urine-eiwit ≥2+ bij routinematige urinetests moet een 24-uurs urineverzameling worden uitgevoerd en een 24-uurs urine-eiwitkwantificering <1 g d. Coagulatiefunctie: Internationale genormaliseerde ratio (INR) of APTT ≤1,5×ULN;
11. Vruchtbare vrouwen: moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap (het vermijden van heteroseksuele gemeenschap) of een betrouwbare en effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het begin van de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot ten minste 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Serum-HCG-test moet in de week vóór de behandeling negatief zijn; en mag geen borstvoeding geven. Als vrouwelijke patiënten menstrueren en de postmenopauze nog niet hebben bereikt (opeenvolgende afwezigheid van menstruatie gedurende ≥12 maanden, geen andere reden behalve de menopauze) en geen sterilisatiechirurgie hebben ondergaan (zoals hysterectomie, bilaterale afbinden van de eileiders of bilaterale ovariëctomie), moeten zij worden als vruchtbaar beschouwd;
12. Mannelijke proefpersonen met vruchtbare vrouwelijke partners moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of een betrouwbare en effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het begin van de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot ten minste 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke proefpersonen moeten er ook mee instemmen om gedurende dezelfde periode geen sperma te doneren. Mannelijke proefpersonen van wie de partner zwanger is, moeten condooms gebruiken en er is geen andere anticonceptiemethode nodig

Uitsluitingscriteria:

1. Pathologische diagnose van hepatocellulair carcinoom, gemengd hepatocellulair carcinoom, hilair cholangiocarcinoom en galblaaskanker;
2. Patiënten met andere actieve kwaadaardige tumoren dan intrahepatisch cholangiocarcinoom binnen 5 jaar of gelijktijdig. Patiënten met gelokaliseerde tumoren die genezen zijn, zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, prostaatcarcinoom in situ, baarmoederhalscarcinoom in situ, borstcarcinoom in situ, enz., kunnen worden opgenomen ;
3. Momenteel met interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte, of met een voorgeschiedenis van interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte waarvoor in het verleden behandeling met steroïden nodig was, of andere mogelijke interferenties met de beoordeling en behandeling van immuungerelateerde longtoxiciteit, zoals longfibrose, organiserende longontsteking (bijv. obliteratieve bronchiolitis), pneumoconiose, geneesmiddelgerelateerde pneumonie, idiopathische pneumonie, of personen met actieve pneumonie of ernstige longfunctiestoornissen, aangetoond door CT van de borstkas tijdens screening; actieve tuberculose;
4. Aanwezigheid van actieve auto-immuunziekten of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten die kunnen terugvallen [inclusief maar niet beperkt tot auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie (patiënten die alleen onder controle worden gehouden door hormoonsubstitutietherapie kunnen worden opgenomen )]; patiënten met huidziekten waarvoor geen systemische behandeling nodig is, zoals vitiligo, psoriasis, alopecia, gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die worden behandeld met insuline, of patiënten met astma die in de kindertijd volledig is verdwenen en geen interventie nodig hebben als volwassene; patiënten met astma die luchtwegverwijders nodig hebben voor medische interventie kunnen niet worden opgenomen;
5. Binnen 2 weken vóór aanvang van het onderzoek, gebruik van immunosuppressiva of systemische hormoontherapie om immunosuppressie te bereiken (dosis >10 mg/dag prednison of andere gelijkwaardige glucocorticoïden);
6. Patiënten met actieve infecties, met onverklaarde koorts ≥38,5°C binnen 1 week vóór aanvang van het onderzoek, of met een uitgangswaarde van het aantal witte bloedcellen >15×10^9/l;
7. Patiënten met een aangeboren of verworven immuundeficiëntie (bijv. HIV-infectie);
8. Binnen 4 weken vóór de eerste dosis tijdens het onderzoek levende of verzwakte levende vaccins ontvangen of gepland hebben om te ontvangen;
9. Binnen 6 maanden vóór aanvang van het onderzoek kunnen significante klinische bloedingssymptomen of een duidelijke bloedingsneiging, zoals gastro-intestinale bloedingen, hemorragische maagzweren of vasculitis, enz. Als bij aanvang positief is voor occult bloed in de ontlasting, kan dit opnieuw worden getest; als na hertesten nog steeds positief is, is endoscopie vereist;
10. Bekende bestaande erfelijke of verworven bloedingsstoornissen (bijv. hemofiliepatiënten), stollingsstoornissen, trombocytopenie, enz.); momenteel volledige dosis orale of geïnjecteerde anticoagulantia of trombolytica krijgt voor therapeutische doeleinden (profylactisch gebruik van een lage dosis aspirine is toegestaan, enz.);
11. Binnen 6 maanden vóór aanvang van het onderzoek, arteriële trombo-embolische voorvallen, zoals cerebrovasculaire accidenten (waaronder voorbijgaande ischemische aanvallen, intracerebrale bloeding, herseninfarct), CTCAE graad 3 of hoger, diepe veneuze trombose, longembolie, enz.;
12. Ongecontroleerde hartklinische symptomen of ziekten, zoals: (1) New York Heart Association (NYHA) standaard II of hoger hartfalen of echocardiografie: LVEF (linkerventrikel-ejectiefractie) <50%; (2) onstabiele angina pectoris; (3) myocardinfarct binnen 1 jaar vóór de behandeling; (4) klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmieën die behandeling of interventie vereisen; (5) QTc >450 ms (mannen); QTc >470 ms (vrouwen) (QTc-interval berekend met behulp van de Fridericia-formule: als QTc abnormaal is, kan het 3 keer continu worden gemeten met tussenpozen van 2 minuten en wordt de gemiddelde waarde genomen);
13. Hypertensie die niet goed onder controle kan worden gehouden met antihypertensiva (systolische bloeddruk ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg) (gebaseerd op het gemiddelde van de bloeddrukmetingen van ≥2 metingen); een voorgeschiedenis van hypertensieve noodsituaties of hypertensieve encefalopathie is toegestaan;
14. Binnen 6 maanden vóór aanvang van het onderzoek: het optreden van ernstige vaatziekten (bijv. aorta-aneurysmata die chirurgisch herstel vereisen of recente perifere arteriële trombose);
15. Ernstige, niet-genezen of open wonden, evenals actieve zweren of onbehandelde fracturen;
16. binnen 4 weken vóór aanvang van het onderzoek een grote chirurgische behandeling heeft ondergaan (met uitzondering van diagnostische procedures) of verwacht een grote operatie te zullen ondergaan tijdens de onderzoeksperiode;
17. Niet in staat om pillen te slikken, malabsorptiesyndroom of een aandoening die de gastro-intestinale absorptie beïnvloedt;
18. Binnen 6 maanden vóór aanvang van het onderzoek darmobstructie heeft ervaren en/of klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie heeft gehad, waaronder onvolledige obstructie die verband houdt met de oorspronkelijke ziekte of die routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding vereist. Als patiënten met onvolledige obstructie/obstructiesyndroom/darmobstructiesymptomen op het moment van de initiële diagnose een definitieve (chirurgische) behandeling hebben gekregen om de symptomen op te lossen, komen zij mogelijk in aanmerking voor opname in het onderzoek;
19. Binnen 2 weken vóór aanvang van het onderzoek, het gebruik van sterke CYP3A4/CYP2C1-inductoren, waaronder rifampicine (en zijn analogen) en sint-janskruid, of sterke CYP3A4/CYP2C19-remmers;
20. Proefpersonen die andere neoantigeenvaccins hebben gekregen, of die allergisch zijn voor chemotherapiemedicijnen, anti-angiogene geneesmiddelen of hulpstoffen