Neoantigen Vaccine Plus Capecitabina como terapia adjuvante para colangiocarcinoma intra-hepático após ressecção radical

Critério de inclusão:

1. Assinar um termo de consentimento informado por escrito e ser capaz de cumprir as visitas agendadas e procedimentos relacionados conforme o protocolo;
2. Idade ≥18 anos e ≤75 anos, qualquer sexo;
3. Confirmado patologicamente como paciente com colangiocarcinoma intra-hepático;
4. Não recebeu terapia neoadjuvante, foi submetido a ressecção cirúrgica e a patologia confirmou fatores de alto risco para recorrência: margens positivas, metástase linfonodal, invasão vascular, invasão nervosa, diâmetro >5cm, classificado como estágio IB-IIIB de acordo com AJCC TNM (8ª edição, 2017) e ainda não receberam terapia adjuvante sistêmica;
5. Pontuação de Child-Pugh nota A;
6. Pontuação ECOG de 0-1;
7. Se infectado pelo vírus da hepatite B (HBV), como HBsAg positivo, o HBV-DNA deve ser testado e o HBV-DNA deve ser <2.000 UI/mL (se o centro de pesquisa usar cópia/mL como unidade de detecção, então deve ser <104 cópias/mL), e deve ter recebido pelo menos 1 semana de tratamento anti-HBV antes do início do estudo e estar disposto a se submeter ao tratamento antiviral durante todo o período do estudo; Os pacientes positivos para RNA do VHC devem receber tratamento antiviral de acordo com as diretrizes de tratamento;
8. Os sujeitos são obrigados a fornecer amostras de tecido tumoral frescas ou arquivadas, conforme solicitado no protocolo pós-operatório para uso em sequenciamento de genes e preparação de vacina em gel peptídico;
9. Período de sobrevivência esperado ≥12 semanas;
10. Tem função suficiente de órgãos e medula óssea, não recebeu transfusão de sangue ou fator de crescimento hematopoiético nos 14 dias anteriores à triagem. Os valores dos testes laboratoriais atendem aos seguintes requisitos: a. Hematologia: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×10^9/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥50×10^9/L; Hemoglobina (HGB) ≥90g/L b. Função hepática: Bilirrubina total (TBIL) ≤3×limite superior do valor normal (LSN); Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato aminotransferase (AST) ≤5×ULN; Albumina sérica ≥30g/L c. Função renal: Creatinina sérica (Cr) ≤1,5×ULN, ou para indivíduos com creatinina >1,5×ULN, taxa de depuração de creatinina (CCr) ≥45 mL/min (fórmula Cockcroft-Gault); Os resultados de rotina de urina mostram proteína na urina <2+; Para indivíduos com proteína na urina ≥2+ nos testes basais de urina de rotina, a coleta de urina de 24 horas deve ser realizada e a quantificação da proteína na urina de 24 horas <1 g d. Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ou APTT ≤1,5×ULN;
11. Mulheres férteis: devem concordar em se abster de relações sexuais (evitar relações heterossexuais) ou usar um método contraceptivo confiável e eficaz desde o início da assinatura do termo de consentimento informado até pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. O teste sérico de HCG deve ser negativo na semana anterior ao tratamento; e deve ser não lactante. Se as pacientes do sexo feminino menstruaram e não atingiram o status de pós-menopausa (ausência consecutiva de menstruação por ≥12 meses, sem outro motivo exceto a menopausa) e não foram submetidas a cirurgia de esterilização (como histerectomia, laqueadura tubária bilateral ou ooforectomia bilateral), elas são considerados férteis;
12. Para indivíduos do sexo masculino com parceiras férteis, devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar um método contraceptivo confiável e eficaz desde o início da assinatura do termo de consentimento informado até pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. Os indivíduos do sexo masculino também devem concordar em não doar esperma durante o mesmo período. Indivíduos do sexo masculino cujas parceiras estão grávidas devem usar preservativos e nenhum outro método contraceptivo é necessário

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico patológico de carcinoma hepatocelular, carcinoma hepatocelular misto, colangiocarcinoma hilar e câncer de vesícula biliar;
2. Pacientes com outros tumores malignos ativos que não o colangiocarcinoma intra-hepático dentro de 5 anos ou simultaneamente. Podem ser incluídos pacientes com tumores localizados que foram curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial de bexiga, carcinoma prostático in situ, carcinoma cervical in situ, carcinoma de mama in situ, etc. ;
3. Atualmente com pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial, ou com história de pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial que requer tratamento com esteróides no passado, ou outras possíveis interferências no julgamento e tratamento de toxicidade pulmonar imunomediada, como fibrose pulmonar, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumoconiose, pneumonia relacionada a medicamentos, pneumonia idiopática ou indivíduos com pneumonia ativa ou comprometimento grave da função pulmonar demonstrado por TC de tórax durante a triagem; tuberculose ativa;
4. Presença de doenças autoimunes ativas ou histórico de doenças autoimunes que podem recidivar [incluindo, entre outros, hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo (pacientes controlados apenas por terapia de reposição hormonal podem ser incluídos )]; podem ser incluídos pacientes com doenças de pele que não necessitam de tratamento sistêmico, como vitiligo, psoríase, alopecia, diabetes mellitus tipo 1 controlado tratado com insulina, ou pacientes com asma que foram completamente resolvidos na infância e não necessitam de intervenção como adultos; pacientes com asma que necessitam de broncodilatadores para intervenção médica não podem ser incluídos;
5. Dentro de 2 semanas antes do início do estudo, uso de imunossupressores ou terapia hormonal sistêmica para alcançar imunossupressão (dose >10mg/dia de prednisona ou outros glicocorticóides equivalentes);
6. Pacientes com infecções ativas, com febre inexplicável ≥38,5°C dentro de 1 semana antes do início do estudo, ou com contagem basal de leucócitos >15×10^9/L;
7. Pacientes com deficiência imunológica congênita ou adquirida (por exemplo, infecção por HIV);
8. Nas 4 semanas anteriores à primeira dose, recebeu ou planejou receber vacinas vivas ou vivas atenuadas durante o estudo;
9. Dentro de 6 meses antes do início do estudo, sintomas clínicos significativos de sangramento ou uma clara tendência a sangramento, como sangramento gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica ou vasculite, etc. Se positivo para sangue oculto nas fezes no início do estudo, pode ser testado novamente; se ainda positivo após novo teste, é necessária endoscopia;
10. Distúrbios hemorrágicos hereditários ou adquiridos existentes conhecidos (por exemplo, pacientes com hemofilia), distúrbios de coagulação, trombocitopenia, etc.); atualmente recebendo anticoagulantes ou trombolíticos orais ou injetáveis ​​em dose completa para fins terapêuticos (é permitido o uso profilático de aspirina em baixas doses, etc.);
11. Dentro de 6 meses antes do início do estudo, eventos tromboembólicos arteriais, como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios, hemorragia intracerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda grau 3 ou superior CTCAE, embolia pulmonar, etc;
12. Sintomas clínicos ou doenças cardíacas não controladas, como: (1) insuficiência cardíaca padrão II ou superior da New York Heart Association (NYHA) ou ecocardiografia: FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) <50%; (2) angina de peito instável; (3) infarto do miocárdio 1 ano antes do tratamento; (4) arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que requerem tratamento ou intervenção; (5) QTc >450ms (homens); QTc >470ms (mulheres) (intervalo QTc calculado pela fórmula de Fridericia: se o QTc estiver anormal, pode ser medido continuamente por 3 vezes em intervalos de 2 minutos e o valor médio é obtido);
13. Hipertensão que não pode ser bem controlada com medicação anti-hipertensiva (pressão arterial sistólica ≥140mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90mmHg) (com base na média das leituras de pressão arterial de ≥2 medições); é permitida história prévia de emergências hipertensivas ou encefalopatia hipertensiva;
14. Dentro de 6 meses antes do início do estudo, a ocorrência de doenças vasculares importantes (por exemplo, aneurismas da aorta que requerem reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente);
15. Feridas graves, não cicatrizadas ou abertas, bem como ulcerações ativas ou fraturas não tratadas;
16. Dentro de 4 semanas antes do início do estudo, recebeu tratamento cirúrgico de grande porte (excluindo procedimentos de diagnóstico) ou espera ser submetido a uma cirurgia de grande porte durante o período do estudo;
17. Incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção ou qualquer condição que afete a absorção gastrointestinal;
18. Nos 6 meses anteriores ao início do estudo, apresentou obstrução intestinal e/ou apresentou sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal, incluindo obstrução incompleta relacionada à doença original ou necessitando de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda. Se os pacientes com obstrução incompleta/síndrome de obstrução/sinais/sintomas de obstrução intestinal no momento do diagnóstico inicial receberam tratamento definitivo (cirúrgico) para resolver os sintomas, eles podem ser elegíveis para inclusão no estudo;
19. Dentro de 2 semanas antes do início do estudo, o uso de indutores fortes do CYP3A4/CYP2C1, incluindo rifampicina (e seus análogos) e erva de São João, ou inibidores fortes do CYP3A4/CYP2C19;
20. Indivíduos que receberam outras vacinas neoantígenas ou são alérgicos a quaisquer medicamentos quimioterápicos, medicamentos antiangiogênicos direcionados ou excipientes