Neoantigen Vaccine Plus Capecitabine, mint adjuváns terápia intrahepatikus kolangiokarcinómában radikális reszekció után

Bevételi kritériumok:

1. Írjon alá egy írásos beleegyező nyilatkozatot, és képes legyen betartani a tervezett látogatásokat és a kapcsolódó eljárásokat a protokoll szerint;
2. Életkor ≥18 év és ≤75 év, bármilyen nem;
3. Kórosan megerősítve, mint intrahepatikus cholangiocarcinomában szenvedő beteg;
4. Nem részesült neoadjuváns kezelésben, műtéti reszekción esett át, és a patológia megerősítette a kiújulás magas kockázati tényezőit: pozitív margók, nyirokcsomó-metasztázis, vaszkuláris invázió, ideginvázió, átmérő >5 cm, az AJCC TNM szerint IB-IIIB stádiumba sorolva (8. kiadás, 2017), és még nem kaptak szisztémás adjuváns terápiát;
5. Child-Pugh pontszám A fokozat;
6. ECOG pontszám 0-1;
7. Ha hepatitis B vírussal (HBV) fertőzött, például HBsAg pozitív, a HBV-DNS-t meg kell vizsgálni, és a HBV-DNS-nek 2000 NE/mL-nél kisebbnek kell lennie (ha a kutatóközpont kópia/ml-t használ kimutatási egységként, akkor azt <104 kópia/ml), és legalább 1 hetes HBV-ellenes kezelésben kell részesülnie a vizsgálat megkezdése előtt, és hajlandónak kell lennie vírusellenes kezelésre a vizsgálat teljes időtartama alatt; A HCV RNS pozitív betegeknek vírusellenes kezelésben kell részesülniük a kezelési irányelvek szerint;
8. Az alanyoknak friss vagy archivált tumorszövet-mintákat kell szolgáltatniuk a posztoperatív protokollban előírtak szerint a génszekvenáláshoz és a peptidgél vakcina elkészítéséhez;
9. Várható túlélési idő ≥12 hét;
10. Megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval rendelkezik, a szűrést megelőző 14 napon belül nem kapott vérátömlesztést vagy hematopoietikus növekedési faktort. A laboratóriumi vizsgálati értékek megfelelnek a következő követelményeknek: a. Hematológia: Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5×10^9/L; Thrombocytaszám (PLT) ≥50×10^9/L; Hemoglobin (HGB) ≥90g/l b. Májfunkció: Összes bilirubin (TBIL) ≤3 × normálérték felső határa (ULN); alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤5 × ULN; Szérum albumin ≥30g/L c. Veseműködés: Szérum kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​× ULN, vagy olyan alanyoknál, akiknél a kreatinin > 1,5 × ULN, a kreatinin-clearance (CCr) ≥45 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet); A vizelet rutin eredményei azt mutatják, hogy a vizelet fehérje <2+; Azoknál az alanyoknál, akiknél a vizeletfehérje ≥2+ a kiindulási vizelet rutinvizsgálat során, 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni, és a 24 órás vizeletfehérje mennyiségi meghatározását <1 g d. Alvadási funkció: Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy APTT ≤1,5×ULN;
11. Termékeny nők: A beleegyező nyilatkozat aláírásának kezdetétől legalább 120 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követően bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodjanak a szexuális érintkezéstől (kerüljék a heteroszexuális érintkezést), vagy megbízható és hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak. A szérum HCG tesztnek negatívnak kell lennie a kezelést megelőző héten; és nem laktálónak kell lennie. Ha a női betegek menstruáltak, és nem értek el posztmenopauzális státuszt (a menstruáció több mint 12 hónapig tartó kimaradása, nincs más ok, kivéve a menopauzát), és nem estek át sterilizáló műtéten (például méheltávolítás, kétoldali petevezeték lekötés vagy kétoldali peteeltávolítás), termékenynek minősülnek;
12. A termékeny női partnerrel rendelkező férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a nemi érintkezéstől, vagy megbízható és hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a beleegyező nyilatkozat aláírásának kezdetétől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő legalább 120 napig. A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba is, hogy ugyanebben az időszakban nem adnak spermát. Azoknak a férfiaknak, akiknek partnerük terhes, óvszert kell használniuk, és nincs szükség más fogamzásgátló módszerre

Kizárási kritériumok:

1. Hepatocelluláris karcinóma, vegyes hepatocelluláris karcinóma, hilar cholangiocarcinoma és epehólyagrák kóros diagnózisa;
2. Az intrahepatikus cholangiocarcinomától eltérő egyéb aktív rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek 5 éven belül vagy egyidejűleg. Azok a betegek, akiknek lokalizált, már gyógyított daganatai vannak, mint például a bőr bazális sejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma, felületes hólyagrák, prosztata karcinóma in situ, méhnyakrák in situ, emlőkarcinóma in situ stb. ;
3. Jelenleg intersticiális tüdőgyulladásban vagy intersticiális tüdőbetegségben szenved, vagy korábban szteroid kezelést igénylő intersticiális tüdőgyulladásban vagy intersticiális tüdőbetegségben szenved, vagy az immunrendszerrel összefüggő tüdőtoxicitás, például tüdőfibrózis, tüdőgyulladás megszervezésével kapcsolatos egyéb lehetséges beavatkozások (pl. obliteratív bronchiolitis), pneumokoniózis, gyógyszerrel összefüggő tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás, vagy a szűrés során mellkasi CT-vel kimutatott aktív tüdőgyulladásban vagy súlyos tüdőfunkciós károsodásban szenvedő alanyok; aktív tuberkulózis;
4. Aktív autoimmun betegségek jelenléte vagy olyan autoimmun betegségek anamnézisében, amelyek kiújulhatnak [beleértve, de nem kizárólagosan az autoimmun hepatitist, interstitialis tüdőgyulladást, uveitist, enteritist, hypophysitist, vasculitist, nephritist, pajzsmirigy-túlműködést, pajzsmirigy alulműködést (csak hormonpótló terápiával kezelt betegek is szerepelhetnek a listán )]; szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben szenvedő betegek, mint például vitiligo, pikkelysömör, alopecia, kontrollált, inzulinnal kezelt 1-es típusú diabetes mellitus, vagy olyan asztmában szenvedő betegek, akik gyermekkorukban teljesen megszűntek, és nem igényelnek beavatkozást felnőttként; nem vehetők figyelembe az asztmában szenvedő betegek, akik orvosi beavatkozáshoz hörgőtágítót igényelnek;
5. A vizsgálat megkezdése előtt 2 héten belül immunszuppresszánsok vagy szisztémás hormonterápia alkalmazása az immunszuppresszió elérése érdekében (dózis >10 mg/nap prednizon vagy más egyenértékű glükokortikoidok);
6. Aktív fertőzésben szenvedő betegek, akiknél a vizsgálat megkezdése előtt 1 héten belül megmagyarázhatatlan láz ≥38,5°C, vagy akiknél a kiindulási fehérvérsejtszám >15×10^9/l;
7. Veleszületett vagy szerzett immunhiányos betegek (például HIV-fertőzés);
8. Az első dózis beadása előtt 4 héten belül élő vagy legyengített élő vakcinát kapott vagy tervezett kapni a vizsgálat során;
9. A vizsgálat megkezdése előtt 6 hónapon belül jelentős klinikai vérzéses tünetek vagy egyértelmű vérzési hajlam, mint például gyomor-bélrendszeri vérzés, vérzéses gyomorfekély, vasculitis stb. Ha a székletben a kiinduláskor okkult vérre utaló eredmény pozitív, a vizsgálat újra elvégezhető; ha az ismételt vizsgálat után is pozitív, endoszkópia szükséges;
10. Ismert meglévő örökletes vagy szerzett vérzési rendellenességek (például hemofíliás betegek), véralvadási zavarok, thrombocytopenia stb. jelenleg teljes dózisú orális vagy injekciós véralvadásgátlót vagy trombolitikumot kap terápiás célból (kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása megengedett stb.);
11. A vizsgálat megkezdése előtt 6 hónappal artériás thromboemboliás események, például agyi érkatasztrófák (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat, intracerebrális vérzést, agyi infarktust), CTCAE 3-as vagy magasabb fokozatú mélyvénás trombózis, tüdőembólia stb.;
12. Kontrollálatlan szívklinikai tünetek vagy betegségek, mint például: (1) New York Heart Association (NYHA) standard II vagy magasabb szívelégtelenség vagy echokardiográfia: LVEF (bal kamrai ejekciós frakció) <50%; (2) instabil angina pectoris; (3) szívinfarktus a kezelést megelőző 1 éven belül; (4) klinikailag jelentős szupraventrikuláris vagy kamrai aritmiák, amelyek kezelést vagy beavatkozást igényelnek; (5) QTc > 450 ms (férfiak); QTc >470ms (nők) (QTc intervallum a Fridericia képlet alapján számítva: ha a QTc kóros, akkor 3-szor, 2 perces időközönként folyamatosan mérhető, és az átlagértéket veszik fel);
13. Vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel nem jól kontrollálható magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás ≥140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥90 Hgmm) (a ≥2 mérés vérnyomásértékeinek átlaga alapján); a kórelőzményben előforduló hipertóniás vészhelyzetek vagy hipertóniás encephalopathia megengedett;
14. A vizsgálat megkezdése előtt 6 hónapon belül súlyos érrendszeri betegségek előfordulása (pl. sebészeti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltbeli perifériás artériás trombózis);
15. Súlyos, be nem gyógyult vagy nyílt sebek, valamint aktív fekélyek vagy kezeletlen törések;
16. a vizsgálat megkezdése előtt 4 héten belül jelentős műtéti kezelésben részesült (a diagnosztikai eljárások kivételével), vagy várhatóan jelentős műtéten esik át a vizsgálati időszak alatt;
17. Képtelen lenyelni a tablettákat, felszívódási zavar vagy bármely olyan állapot, amely befolyásolja a gyomor-bélrendszeri felszívódást;
18. A vizsgálat megkezdése előtt 6 hónappal bélelzáródást tapasztalt, és/vagy a gyomor-bélrendszeri elzáródás klinikai jelei vagy tünetei voltak, beleértve az eredeti betegséggel összefüggő, vagy rutin parenterális hidratálást, parenterális táplálást vagy szondatáplálást igénylő hiányos elzáródást. Ha a kezdeti diagnózis időpontjában nem teljes elzáródás/elzáródás szindróma/bélelzáródás jelei/tünetei mutató betegek végleges (sebészeti) kezelésben részesültek a tünetek megszüntetésére, akkor jogosultak lehetnek a vizsgálatba való bevonásra;
19. A vizsgálat megkezdése előtt 2 héten belül erős CYP3A4/CYP2C1 induktorok, köztük rifampicin (és analógjai) és orbáncfű, vagy erős CYP3A4/CYP2C19 gátlók alkalmazása;
20. Olyan alanyok, akik más neoantigén vakcinát kaptak, vagy allergiásak bármely kemoterápiás gyógyszerre, antiangiogén célzott gyógyszerre vagy segédanyagra