纳美芬与纳洛酮治疗阿片类药物过量后复发性呼吸抑制的比较

1. 研究设计 这是一项开放标签前瞻性随机单中心研究，比较纳美芬和纳洛酮治疗阿片类药物引起的复发性呼吸抑制的效果。

2. 科目数

   我们将招募纳美芬组 37 名患者和纳洛酮组 37 名患者，总共 74 名患者。

   根据我们对急诊科使用纳洛酮的可行性研究，两年期间（2021-2022 年）有 344 名患者在急诊科接受了纳洛酮，相当于每月约 14 名患者。 （请注意，这可能是他们的第二剂纳洛酮，因为几乎所有患者都是通过 EMS 到达的，我们推测通过 EMS 收到了纳洛酮。） 我们估计，在 EMS 转运期间或到达急诊室后不久接受阿片类拮抗剂治疗的患者中，75% 能够在急诊室提供知情同意书。 我们估计多达 50% 的人可能会拒绝参与。 根据这些参数，我们估计每月招募 5.4 名患者，或在 18 个月的招募期内招募 96 名受试者。

   在我们的功效和样本量分析中，我们估计需要招募 62 名受试者。 我们将样本量增加了 20%，以考虑到可能不会留下观察期的受试者，总共 74 名患者。

   为了招募 74 名患者，我们将筛选 220 名患者的资格和同意情况。

   样本量理由：

   我们对纳美芬与纳洛酮进行比较的非劣效性临床试验的不同场景进行了功效分析。 如果纳洛酮的再用药率 (p1) 为 0.33，纳美芬的再用药率 (p2) 为 0.05，显着性水平 (α) 为 0.025，非劣效性界限为 -0.02，则我们分别需要 31 名患者。 这将使我们共有 62 名患者的功效达到 0.8。 我们将额外招募 20% 的患者，即每组 37 名患者，以防未完成观察期或研究的患者，总共 74 名患者。

3. 学习时间表

   • 个体受试者参与研究的持续时间：7天
   • 初次就诊：急诊科就诊，并在急诊科到达后或直至出院（以先到者为准）观察 8 小时。
   • 第二次评估：7天电话随访
   • 预计招收所有科目的持续时间：1.5年

8. 研究环境 研究地点：新墨西哥大学医院成人急诊科的单中心研究。 UNMH 是新墨西哥州唯一的学术医疗中心、一级创伤中心和中风中心。 UNMH 也是大阿尔伯克基地区的安全网医院。 2022 年，UNMH 急诊室收治了超过 102,000 名患者，其中约 58,000 名患者在成人急诊室就诊。

生物样本将由 UNM HSC 的签约实验室服务 TriCore Laboratories 进行处理。 赛拉嗪和硝氮测试将在 NMS 实验室 (nmslabs.com) 进行。

9. 可用资源

UNMH 急诊科每天 24 小时配备有执照的急诊医生（“主治医生”）。 主治医生将负责医疗决策以及研究参与者必要的诊断和治疗的订购和评估。

资源：

急诊医学部拥有一支经过全职培训的研究人员队伍，专门从事研究主题的识别和招募。 所有工作人员均接受过人类课题研究、良好临床实践以及基础科学实验室 1 级和 2 级 (BSL 1-2) 程序方面的培训。 工作人员能够定期提供夜间和周末报道，以确保有足够的人员配备来应对潜在的受试者入学情况。

所有研究人员都必须保持当前的人类受试者保护和良好临床实践认证，并在研究培训和授权日志上完成并记录研究特定培训和授权。

药房资源：本研究使用了 UNMH 的研究药物服务。 研究药物服务允许根据适用的州和联邦法规以及机构政策安全储存和分配研究药物。

实验室资源：新墨西哥大学 HSC 临床和转化科学中心 (CTSC) 合同实验室将用于研究样本的处理和储存。 CTSC 合同实验室可 24 小时安全地使用经过校准的连续温度监控冷冻机、离心机和 BSL-2 实验室工作台空间。 纳美芬和赛拉嗪的定量测试将由 NMS 实验室进行。

12. 学习程序

• 筛选：研究对象将从新墨西哥大学医院急诊科招募。 研究助理 (RA) 将通过查看电子病历 (EMR) 跟踪板、到达患者的安全消息系统通知以及提供者转介来识别在急诊室就诊的患者。
• 知情同意：经 IRB 批准的训练有素的研究团队成员将向确定满足所有纳入标准且不符合任何排除标准的患者征求知情同意书。 有关知情同意的更多详细信息，请参阅第 21 节同意流程。
• 入组和随机化：提供书面知情同意书的患者被视为参加该研究。 受试者将被要求在入组时通过调查填写人口统计数据、病史以及既往和伴随用药情况。 血液酒精含量（BAC）将通过酒精分析仪测量。 然后，将使用新墨西哥大学健康科学 REDCap 随机化工具将参与者随机分配到纳美芬或标准护理（纳洛酮）治疗组。 研究人员将对随机化视而不见。
• 血液采集：入组后将进行血液采集，用于共摄入物、甲苯噻嗪和硝氮烯的血清检测。 用于研究测试的血液采集在一个时间点最多 3 个试管中的血液采集量不得超过 15 毫升（1 汤匙）。
• 受试者随访：在给药期间，RA 将留在患者身边，观察和记录任何不良事件，包括任何突然停药或复发的情况，在到达急诊室后至少 8 小时或直至急诊室出院， 以先到者为准。 入组后 7 天（+/- 2 天）将通过电话联系受试者，以评估阿片类药物过量症状的复发、重复急诊科就诊或住院以及不良事件的发生。

• 数据采集​​：人口统计、病史以及既往和合并用药、不良事件将通过急诊科的受试者访谈/调查和/或观察来收集。 所有其他数据元素，例如与药物、实验室和成像结果、诊断以及随后出院和/或住院或急诊科回访相关的详细信息，都将从受试者电子病历中捕获。

  13. 数据分析计划 我们将使用意向治疗分析。 对于主要结局，我们将使用纽科姆方法比较经历主要终点（需要阿片类拮抗剂治疗的呼吸抑制）的受试者比例，以了解两个比例之间的差异1，并根据非劣效性框架进行调整作为初始分析。

由于我们预计两个治疗组之间的事件发生时间（呼吸抑制）会有所不同，因此我们还将使用失败时间分析来比较复发性呼吸抑制的风险。 故障时间分析（也称为生存分析）使我们能够评估故障事件（此处为复发性呼吸抑制）的风险，同时调整时间依赖性和不同长度的观察结果。 失败时间分析还正确地解释了由于研究结束或受试者失访而导致的不完整观察（我们预计某些受试者可能不会留下完整的观察期）。 对于初步分析，我们预计使用非参数技术，例如 Kaplan-Meier 曲线估计和对数秩检验来评估两组之间复发性呼吸抑制的差异。 最常见的是，失败时间分析用于仅发生一个事件（例如诊断终点、疾病治愈或死亡）并且受试者随后退出研究的情况。 在拟议的研究中，由于可以使用救援疗法（纳洛酮或纳美芬），受试者可能会经历多次失败事件（呼吸抑制反复发作）。 完成最初的非参数分析后，我们提出了一项额外的分析，这将使我们能够利用受试者可能具有多个终点的可能性。 由于同一对象内可能发生多个事件，因此标准误差的计算和统计推断需要考虑同一个体的观察结果之间的相关性。 我们建议使用的方法可以精确地做到这一点，并且我们已将此方法用于不同的中毒/解毒剂研究。2,3 使用这种方法，相对风险的点估计不受同一个体内重复测量之间的相关性的影响，因此可以使用比例风险模型进行计算。 所有分析都将使用 R 统计语言。

14. 监测数据以确保受试者安全的规定 数据监测服务将由新墨西哥大学医院临床试验运营办公室提供，并由 Leslie Byatt（BA、CCRC、PCP）监督。 研究数据监测器与该研究没有直接关系。

安全监测将由医学博士 Snehal Bhatt 提供。 巴特博士是一位经验丰富的成瘾医学医师。 巴特博士隶属于新墨西哥大学医学院。

所有研究对象将被要求留在 UNMH 急诊科进行 8 小时的观察期。 所有不良事件将在 8 小时观察期内被记录。 所有不良事件信息将进行汇总、去识别化，并按以下时间表提供给安全监察员进行审查：

审查 1：第 3 次科目注册完成后（注册科目的 4%） 审查 2：第 10 个科目注册完成后（注册科目的 14%） 审查 3：第 26 个科目注册完成后（注册科目的 35%） ) 审核 4：第 42 次受试者注册完成后（注册受试者的 57%） 审核 5：完成第 74 次和最后一个受试者注册后（注册受试者 100%） 此安全监测审核时间表可能会发生变化，如果安全监察员提出的关切值得更频繁的审查。

所有严重不良事件将在第 7 天的随访中收集。 如果发生严重不良事件（SAE），被确定为意外的且可能或可能与研究产品相关，则将暂时停止入组，直到安全监察员审查并提供与正在进行的研究行为相关的建议。 一旦任何建议（如果有）得到解决，研究就可以继续。 初次 SAE 报告必须在识别 SAE 后 24 小时内报告，后续尝试将根据需要在初次报告后 3 天内或不迟于 14 天内进行，如果有其他信息可用，则将按照以下方式处理：根据我们的程序。 。 所有 SAE 都将得到解决。 所有 SAE 信息将收集在详细的总结报告中，并传输给安全监控员进行审查。 只有 SAE 才会转发至药物安全邮箱 AEreport2@pharma.com。 研究者将使用以下 AE、SAE 和可报告新信息的定义。 SAE 报告将包括开始和停止日期（无论是否意外）、根据不良事件分类通用术语 (CTCAE) 进行的简明识别、详细的叙述性描述（包括为何确定满足以下 SAE 定义），解决 SAE 的任何医疗干预措施、事件与研究干预措施的关系以及报告类型（初始、后续或最终）。 所有 SAE 必须在提交给安全监察员审查之前由主要研究者进行审查。

不良事件 (AE)：人类研究参与者发生的任何不幸或不利的医疗事件，包括任何异常体征（例如， 异常的体检或实验室发现）、症状或疾病，与参与者参与研究暂时相关，无论是否被认为与参与研究相关。

严重不良事件 (SAE)：任何符合以下条件的不良事件：

• 结果导致死亡
• 事件发生时是否危及生命，或使参与者面临立即死亡的风险
• 需要或延长住院时间
• 导致持续或严重的残疾或丧失能力
• 导致先天异常或出生缺陷
• 调查人员认为存在重大危险的另一种情况

根据定义，妊娠不是 SAE，但应作为 SAE 处理，因为它不是临床试验期间应发生的情况，需要受试者停止研究，并且需要 PI 对妊娠进行持续监测。 异常妊娠结局被视为可报告的 SAE。 与妊娠结局相关的 SAE 包括但不限于：

• 流产（例如自然流产、晚期胎儿死亡、选择性终止妊娠）
• 危及生命的发展（例如胎盘早剥、胎儿窘迫） • 先天性异常
• 新生儿死亡，任何导致孕产妇住院/长期住院或孕产妇死亡的事件。

任何在参与期间怀孕的女性受试者都将退出研究，但我们将联系以确定怀孕结果。

研究小组将在确定为可报告信息后 5 个工作日内，立即向 UNM HSC HRRC 报告所有符合以下标准的意外问题。 DHHS 45 CFR 第 46 部分将其定义为满足以下所有标准的任何事件、经历或结果：

• 鉴于 (a) 方案相关文件（例如 IRB 批准的研究方案和知情同意文件）中描述的研究程序，在性质、严重性或频率方面出现意外； (b) 研究人群的特征；
• 与参与研究相关或可能相关（在本指导文件中，可能相关是指事件、经历或结果有合理的可能性是由研究中涉及的程序引起的）；
• 表明该研究使参与者或其他人面临比之前已知或认识到的更大的伤害风险（包括身体、心理、经济或社会伤害）。

试验对象将在新墨西哥大学医院急诊科接受临床护理。 由于受试者也是因阿片类药物中毒而接受治疗的患者，因此所有人都将接受标准护理。 标准护理包括：建立静脉通路以提供额外药物以逆转呼吸抑制、呼气末二氧化碳监测、脉搏血氧饱和度、心电图监测和生命体征监测。 所有受试者都将接受 ED 治疗团队的护理。 急诊室团队由委员会认证的急诊教员、住院医师、高级实践提供者、急诊医学药剂师和注册护士组成。 试验中的所有受试者都将在急诊室内适当的临床空间中接受治疗。 全套标准应急设备随时可用（例如气道辅助设备、高级监控等）。

15. 受试者退出 研究临床医生必须应用其临床判断来确定不良事件是否严重到需要受试者退出进一步研究的程度。 研究医学临床医生应根据需要咨询中心主要研究者、联合研究者和/或医疗监察员。 如有必要，研究医学临床医生可以暂停任何试验治疗并采取必要的药物治疗，以保护参与者免受任何直接危险。

参与者也可以由于他们认为无法忍受的不良事件或任何其他原因而自愿退出治疗。 如果请求自愿退出，将要求参与者完成用药结束访视，以确保安全并记录用药结束结果，并根据需要提供医疗护理和/或转诊治疗建议。

参与者可以退出协议的任何部分（例如 收集血清以进行扩大毒理学测试），但完成研究的其他方面。

参与者可以随时退出研究。

16. 数据管理/保密 所有研究数据将根据所有适用的州和联邦法规以及机构要求进行存储。 所有课题来源信息都将存储在N:\Research-Studies网络驱动器中。

研究团队将访问患者的病历，从患者病历中提取与研究相关的元素，包括患者处置情况以及其他 AE 和 SAE 以及 7 天随访数据。

邮政编码不会被记录。 作为研究的一部分提取的信息将不包括直接的患者标识符（即姓名、MRN、FIN、地址）。 受试者将通过唯一的研究编号来识别。 患者识别信息之间的链接将保持安全，并与 N: 驱动器上的研究数据分开存储。 该数据将包括药物滥用信息。

这项研究的数据不会公开。

所有研究数据都将输入新墨西哥大学健康科学 REDcap，这是一个用于构建和管理在线调查和数据库的安全网络应用程序。 研究结束后，所有数据将存储在 N:\Research-studies 网络驱动器中。

所有研究样本将仅贴上唯一的研究 ID 标签，并仅在本协议中描述的测试期间存储。 本研究不会将样本存入银行，只有 IRB 批准的研究团队成员才能使用。

不会通过音频或视频记录收集任何数据。 数据不包括照片。 这项研究并非由美国国立卫生研究院 (NIH) 资助。 数据将从研究完成之日起保留 6 年，然后销毁。 本研究不包括未成年人。

17. 数据和样本存储 本研究不会存储数据和样本。

18. 受试者面临的风险

研究相关风险包括药物风险、研究程序风险和保密风险。

与使用纳洛酮和纳美芬相关的药物风险非常相似，可能包括严重阿片类药物戒断的沉淀、反复呼吸和中枢神经系统抑制、恶心、呕吐、发烧、头晕、头痛、寒战和血管舒张（血液松弛/扩张）船只）。 与阿片类药物过量逆转相关的其他风险包括心脏相关风险，例如肺水肿（肺部积液）、心血管不稳定、低血压（低血压、高血压）、心动过速（心率过快）、心室颤动（不规则）心跳）。 孕妇使用纳美芬和纳洛酮的相关风险包括胎儿突然戒断。

与研究程序（包括研究抽血）相关的风险很小。 它们包括疼痛、瘀伤、感染、头晕、昏厥、血栓以及抽血部位的出血或其他不适。

与可能丧失保密性相关的风险可能包括情绪不适或压力。

19. 对受试者的潜在益处 对受试者没有已知的益处。

20. 招募方法 在向 UNM 急诊科报告疑似急性阿片类药物过量后，将确定潜在受试者参与研究。 根据我们的可行性分析，我们预计大多数受试者将通过 EMS 到达。 我们的调度团队使用安全的短信系统（TigerConnect，https://tigerconnect.com/）根据 EMS 无线电报告提醒指定工作人员待到达的患者。 这些消息通常提供患者及其病情的非常简短的描述。 一条典型的消息可能会说：“32 M，RR 4，饱和度为 80%，现在 RR 16，麻醉剂后 95%。 预计到达时间 10 分钟”。 这些消息使研究团队有机会主动识别潜在的受试者。 目前，我们使用一批训练有素的研究助理来监控我们的 ED 跟踪板和 EMS 消息警报，并及时向临床工作人员提供有关当前研究的提醒。 我们将利用这些研究助理来帮助确定主题。 这些 RA 通常能够同意大多数研究的受试者。 由于事件的严重性和我们目前急诊科的拥挤状态，几乎所有需要积极管理（补充氧气、BVM、纳洛酮给药）的阿片类药物 OD 患者都被转移到我们的复苏区进行快速评估和稳定。 一旦病情稳定，患者就可以转移到急诊室的其他空间。

潜在的主题将通过以下方式确定：

• 当可能符合条件的患者到急诊室就诊时，治疗医生会通知研究团队。
• 研究助理将在 TigerConnect 中监控可能符合条件的患者的患者到达警报。

• 研究助理将监测 UNMH 急诊室追踪委员会是否有可能符合资格的患者。

  21. 保护受试者隐私利益的规定 潜在受试者将从 UNM ED 招募。 只要有可能，就会在私人环境中接触受试者。 IRB 批准的负责与潜在受试者接触以获得知情同意的研究人员将负责在尝试获得知情同意之前与患者确认他们愿意讨论研究参与。 所有研究数据将直接从 UNMH ED 内标准患者护理区的受试者或受试者图表收集，或通过电话收集，以进行 7 天的随访。 如果潜在患者在参与之前或期间表达了隐私问题，则 IRB 批准的研究团队成员有责任尽其所能解决该问题，并在研究笔记页面上记录为解决这些问题而采取的任何步骤。 在某些情况下，研究人员解决隐私问题的能力可能有限，如果他们无法解决潜在受试者的隐私问题，则潜在受试者将被排除在参与之外。

  22. 受试者的经济负担 受试者将负责与他们在急诊科就诊时接受的标准护理相关的所有费用。 该研究将承担与研究程序相关的所有费用。 新墨西哥州不会向研究对象、保险公司或任何其他第三方收取协议涵盖并由普渡制药公司支付的任何研究活动费用。 普渡制药公司不负责任何研究对象发生的任何疾病或伤害的护理或治疗，无论此类费用是否由该研究对象的医疗或医院保险、政府计划或其他第三方付款人承担。

  24. 研究相关伤害的补偿 本研究预计不会发生研究相关伤害。 我们预计纳美芬或纳洛酮治疗组的研究相关损伤发生率不会更高，因此没有为研究相关损伤的赔偿预留资金。 如果发生与研究相关的伤害，受试者有责任寻求护理。 新墨西哥大学医院将在发生与研究相关的伤害时提供护理，但受试者可以在其他地方寻求或请求护理。 受试者将负责该护理的费用。 普渡制药公司不负责任何研究对象发生的任何疾病或伤害的护理或治疗，无论此类费用是否由该研究对象的医疗或医院保险、政府计划或其他第三方付款人承担。

  25. 同意程序 一旦受试者签署了 IRB 批准的知情同意书并注明日期，即被视为已注册。 同意程序将在 UNMH 急诊室的患者护理区进行。 第 21 节描述了与维护患者隐私相关的详细信息。 保护主体隐私利益的规定。 将获得 IRB 批准的研究团队成员的同意，他们接受过有关研究培训和授权日志的培训并委派此任务。 获得知情同意的 IRB 批准的研究团队成员将负责在研究笔记页面上记录他们与潜在参与者的同意讨论，并通过完成 UCSD 同意能力简要评估（附后）确认受试者有能力给予知情同意。 只有英语为母语的受试者才会参加该研究。 只会说西班牙语的受试者将不会被招募，因为在所研究的人群中，只会说西班牙语的患者很少见。该研究不会获得合法授权代表的同意，也不会招募那些有认知障碍或无法给予的受试者同意。 这项研究不包括 18 岁以下的未成年人。

  26. 同意书记录 受试者的同意书将记录在纸质知情同意书上。 知情同意情况的详细信息将记录在研究笔记页面上。 证实受试者有能力给予知情同意的信息将记录在每位受试者同意时的 UCSD 同意能力简要评估中。

  27. 研究测试结果/偶然发现 个别受试者研究的具体信息不会与受试者共享。 与他们的医疗护理相关的任何信息将由他们的护理团队提供。 该研究不会产生任何与受试者护理相关的偶然发现。

  28. 与受试者分享研究进展或结果 我们不打算在研究进行期间向受试者提供试验进展的摘要。 我们不打算在研究完成后向受试者提供研究结果的摘要。

  29. 弱势群体的纳入 由于本研究涉及疑似阿片类药物过量的受试者，因此样本可能会因经济或教育上处于不利地位的受试者而丰富。 知情同意书经过专门编写，以最大程度地减少复杂语言的使用。 IRB批准的获得知情同意的研究小组成员有责任通过在知情同意过程中重申参与的自愿性、确认受试者的理解并引发问题来确保参与的自愿性。

  33. 药物或设备 本研究使用 UNMH 药物研究服务。 研究药物服务允许根据适用的州和联邦法规以及机构政策安全储存和分配研究药物。 本次调查中使用的药物将按照标签使用。 研究药物服务还将确保受试者无需为研究产品付费。