氟氢可的松治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血 (FLASH)
氟氢可的松与安慰剂在动脉瘤性蛛网膜下腔出血危重患者中进行的一项前瞻性、盲法、随机临床试验
一项针对动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者进行氟氢可的松与安慰剂比较的多中心、前瞻性、盲法、随机临床试验。
该研究的目的是确定动脉瘤性蛛网膜下腔出血早期肠内给予氟氢可的松是否可以减少六个月时的死亡和依赖性。
研究概览
详细说明
动脉瘤性蛛网膜下腔出血 (aSAH) 是一种破坏性的中风，主要影响较年轻的年龄组。 澳大利亚每年大约有 2000 例病例，其中大多数发生在 45 岁至 64 岁之间的患者中，并且女性占多数。 这种情况的死亡率负担很高；我们小组对 2000 年至 2015 年的 11,327 例病例进行了审查，结果显示，存活到入院的患者死亡率为 29%，从 2003 年起，该死亡率每年都没有改善。 此外，相当一部分 aSAH 幸存者留下了残余的神经功能缺损。 据报道，幸存者存在持续的神经认知变化，包括记忆、执行功能和语言缺陷、疲劳、抑郁和创伤后应激障碍，导致健康相关生活质量 (HRQoL) 低于正常水平。
即使在神经功能恢复良好的患者中，认知障碍仍然存在，高达 40% 的患者无法恢复之前的职业。 我们小组的数据支持这些发现，表明大约 50% 的患者在出院六个月后报告至少有中度残疾。
与 aSAH 相关的医疗费用是巨大的。 在澳大利亚和新西兰，大多数 aSAH 患者入住重症监护病房 (ICU)，在 ICU 和医院的中位住院时间分别为 9 天和 20 天。 治疗高级别 aSAH 患者的医院费用中位数为 41,824 澳元（四分位数范围 9,933 澳元至 97,332 澳元）；没有考虑康复、持续护理和收入损失的需要。 来自单个中心的数据估计该队列十年期间的总住院费用为 830 万美元； 139 名住院患者中只有 52 人幸存。 相比之下，氟氢可的松 14 天疗程的费用略高于 12 澳元，而 ICU 床位日费用为 4800 澳元。 因此，减少 ICU 住院时间并改善预后的低成本干预措施预计将产生巨大的经济效益。
有许多与 aSAH 相关的并发症，其中低钠血症（定义为血清钠浓度 <135mmol/L）是最常见的并发症之一，据报告患病率在 35% 至 77% 之间。7,8 主要原因似乎是由钠尿肽分泌引起的盐消耗综合征，并与大量尿量和低血容量有关。 aSAH 中的低钠血症尤其值得关注，因为它可能会加剧脑水肿，还与脑血管痉挛和脑梗死的风险增加以及入住 ICU 的时间延长有关。 我们的团队最近完成了对来自澳大利亚和新西兰的 356 名 aSAH 患者的前瞻性分析，结果表明，与 ICU 住院期间钠浓度下降的患者相比，在 6 个月内神经系统结果更差的患者更有可能出现这种情况。钠浓度保持稳定。
aSAH 低钠血症的治疗因需要维持中性液体平衡而变得复杂，因为循环血量减少与脑血管痉挛和迟发性神经功能缺损的风险增加相关。 标准治疗包括静脉容量复苏和使用高渗盐水溶液。 这些干预措施需要频繁的血液检查、严格注意液体平衡和中心静脉通路，而这些只能在 ICU 或高度依赖的病房提供。
氟氢可的松是一种合成的肾上腺皮质类固醇，具有有效的盐皮质激素活性。 在标准剂量下，它会产生显着的钠和液体潴留，并增加尿钾排泄。 目前它仅被治疗用品协会批准用于治疗艾迪生氏病和失盐性肾上腺生殖综合征，售价为每剂 20c（100μg 片剂）。
之前有两项随机试验研究了氟氢可的松治疗对 aSAH 低钠血症和钠平衡的影响。 Mori 等人对 30 名 aSAH 患者进行了随机分组，结果表明，与标准治疗相比，氟氢可的松显着减少尿钠排泄，并降低低钠血症的发生率。 Hasan 等人在一项针对 91 名 aSAH 患者的研究中也发现了类似的结果，他们还报告称，与标准治疗组相比，接受氟氢可的松组的脑缺血发生率较低（分别为 22% 和 31%，p=0.3）。 这些试验不是盲法，低钠血症不是纳入标准。 最近一项治疗结核性脑膜炎继发的脑盐消耗的试验表明，接受氟氢可的松的患者纠正血清钠浓度的速度明显快于接受安慰剂的患者（4 天 vs 15 天；p=0.004），并且发生率显着降低深部边缘区脑梗死的发生率（6% vs 33%，p=0.04）。
两项系统评价研究了氟氢可的松在预防低钠血症和改善 aSAH 预后方面的作用。 2005 年发表的一篇 Cochrane 综述指出了上述两项氟氢可的松治疗 aSAH 的试验，这两项试验都是在二十多年前进行的。 分析中还包括一项使用氢化可的松（也具有盐皮质激素作用）的研究。 据报道，氟氢可的松盐皮质激素治疗可降低迟发性脑缺血（DCI）的相对风险； （RR 0.65；95% CI 0.33-1.27） 且结果不佳； （RR 0.33；95% CI 0.03-3.20）。 汇总估计表明，这些治疗与不良反应发生率增加有关； （RR 1.75；95% CI 1.03-2.95）。 然而，这一发现似乎主要是由于氢化可的松试验中高血糖发生率增加所致，而氟氢可的松的两项试验报告不良反应没有增加。 作者得出的结论是，参与者人数太少，无法就氟氢可的松的功效得出明确的结论，需要进一步的随机对照试验。
2017 年发表的第二次系统综述仅确定了除 2005 年分析之外的一项额外的氟氢可的松研究；然而，这是一项前后观察性研究，而不是临床试验。 作者发现氟氢可的松治疗可减少低钠血症、尿钠排泄和循环容量收缩。 盐皮质激素治疗对症状性血管痉挛或 DCI 没有统计学显着影响（RR 0.6；95% CI 0.35-1.03）， 尽管 95% CI 有利于临床获益（图 2）。 作者得出的结论是，目前的证据不足以确定氟氢可的松治疗的效果，因为纳入的研究动力不足，需要进行更大规模的随机试验。
神经重症监护协会的 aSAH 治疗指南评论说，氟氢可的松可用于治疗低钠血症和/或低血容量，但没有建议将其用于预防。 它似乎是安全且耐受性良好的——预期的不良反应包括低钾血症、高血压和肺水肿，但这些似乎很少见。 Mori 等人报告称，短暂性低钾血症的发生率有所增加。 Hasan 等人注意到氟氢可的松组和对照组各出现 4 次肺水肿发作。
尽管一些临床指南建议氟氢可的松作为 aSAH 低钠血症的潜在治疗方法，但并未广泛使用；我们来自澳大利亚 ICU 的观察数据显示，只有不到 10% 的患者服用了氟氢可的松。 值得注意的是，这些患者在六个月时具有更好的功能结果。 未能广泛应用于临床实践的可能原因是上述 Mori 和 Hasan 的试验规模较小、非盲法且于二十多年前发表。 在此期间，aSAH 的治疗不仅发生了巨大变化，而且两项试验都没有足够的能力来检测以患者为中心的结果的改善。 最新荟萃分析的作者得出的结论是，现有数据并未反映当前实践，试验规模较小，因此需要大型前瞻性随机对照试验来证实这些发现。
最近的评论强调，氟氢可的松可能是治疗和预防 aSAH 低钠血症的有用辅助药物，但目前的证据不足以提出治疗建议。 因此，氟氢可的松有可能预防 aSAH 发生低钠血症并改善预后；这将是第一个经过充分设计的试验来检验这一假设。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Jeremy Cohen, MBBS
- 电话号码：+610732327000
- 邮箱：cohenjeremy@me.com
研究联系人备份
- 姓名：Dorrilyn Rajbhandari, BN
- 邮箱：drajbhandari@georgeinstitute.org.au
学习地点
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Auckland、新西兰、1023
- 尚未招聘
- Auckland City Hospital
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接触：
- Laura Tincknell
- 邮箱：LTincknell@adhb.govt.nz
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接触：
- Caroline O' Connor
- 邮箱：carolineOC@adhb.govt.nz
-
首席研究员：
- Laura Tincknell
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副研究员：
- Chris Hands
-
Wellington、新西兰、6011
- 尚未招聘
- Wellington Hospital
-
首席研究员：
- Jason Wright
-
接触：
- Jason Wright
- 邮箱：jason.wright@ccdhb.org.nz
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接触：
- Leanlove Navarra
- 邮箱：Leanlove.Navarra@ccdhb.org.nz
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-
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New South Wales
-
New Lambton Heights、New South Wales、澳大利亚、2042
- 尚未招聘
- John Hunter Hospital
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接触：
- Torg Westerlund, MBBS
- 电话号码：02 4921 3000
- 邮箱：Torg.Westerlund@health.nsw.gov.au
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接触：
- Amber-Louise Poulter
- 邮箱：amberlouise.poulter@health.nsw.gov.au
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首席研究员：
- Torg Westerlund
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副研究员：
- Andrew Chow
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Penrith、New South Wales、澳大利亚、2747
- 招聘中
- Nepean Hospital
-
接触：
- Ian Seppelt
- 邮箱：seppelt@med.usyd.edu.au
-
接触：
- Rebecca Gresham
- 邮箱：rebecca.gresham@health.nsw.gov.au
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首席研究员：
- Ian Seppelt
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副研究员：
- Idunn Morris
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Randwick、New South Wales、澳大利亚、2031
- 尚未招聘
- Prince of Wales Hospital
-
接触：
- Gavin Salt
- 邮箱：Gavin.Salt@health.nsw.gov.au
-
接触：
- Lewis Raymond
- 邮箱：raymond.raymond@health.nsw.gov.au
-
首席研究员：
- Gavin Salt
-
St Leonards、New South Wales、澳大利亚、2065
- 尚未招聘
- Royal North Shore Hospital
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首席研究员：
- Anthony Delaney
-
接触：
- Anthony Delaney
- 邮箱：adelaney@med.usyd.edu.au
-
接触：
- Anne O'Connor
- 邮箱：anne.oconnor@health.nsw.gov.au
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副研究员：
- Christopher Anderson
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副研究员：
- Tessa Garside
-
副研究员：
- Celia Bradford
-
副研究员：
- Lachlan Donaldson
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Westmead、New South Wales、澳大利亚、2145
- 尚未招聘
- Westmead Hospital
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接触：
- David Bowen
- 邮箱：david.bowen@health.nsw.gov.au
-
首席研究员：
- David Bowen
-
Wollongong、New South Wales、澳大利亚、2521
- 尚未招聘
- Wollongong Hospital
-
接触：
- Matthew Mac Partlin
- 邮箱：Matthew.MacPartlin@health.nsw.gov.au
-
接触：
- Wenli Geng
- 邮箱：Wenli.Geng@health.nsw.gov.au
-
首席研究员：
- Matthew Mac Partlin
-
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Queensland
-
Brisbane、Queensland、澳大利亚、4029
- 尚未招聘
- Royal Brisbane Women's Hospital
-
接触：
- Jeremy Cohen
- 邮箱：cohenjeremy@me.com
-
接触：
- Melissa Lassig-Smith
- 邮箱：melissa.lassig-smith@health.qld.gov.au
-
首席研究员：
- Jeremy Cohen
-
副研究员：
- Judith Bellapart-Rubio
-
Gold Coast、Queensland、澳大利亚、4215
- 招聘中
- Gold Coast University Hospital
-
接触：
- James McCullough
- 邮箱：James.McCullough@health.qld.gov.au
-
接触：
- Maree Houbert
- 邮箱：maree.houbert@health.qld.gov.au
-
首席研究员：
- James McCullough
-
Townsville、Queensland、澳大利亚、4814
- 尚未招聘
- Townsville Hospital
-
接触：
- Sananta Dash
- 邮箱：sananta.dash@health.qld.gov.au
-
接触：
- Karen Carson
- 邮箱：karen.carson@health.qld.gov.au
-
首席研究员：
- Sananta Dash
-
Woolloongabba、Queensland、澳大利亚、4102
- 尚未招聘
- Princess Alexandra Hospital
-
接触：
- Kyle White
- 邮箱：kyle.white@health.qld.gov.au
-
接触：
- Jason Meyer
- 邮箱：jason.meyer@health.qld.gov.au
-
首席研究员：
- Kyle White
-
-
Tasmania
-
Hobart、Tasmania、澳大利亚、7000
- 尚未招聘
- Royal Hobart Hospital
-
接触：
- Andrew Turner
- 邮箱：andrew.turner@ths.tas.gov.au
-
接触：
- Rick McAllister
- 邮箱：richard.mcallister@ths.tas.gov.au
-
首席研究员：
- Andrew Turner
-
-
Victoria
-
Clayton、Victoria、澳大利亚、3168
- 尚未招聘
- Monash Medical Centre
-
接触：
- Mak Wei-Yun
- 邮箱：Wei-Yun.Mak@monashhealth.org
-
接触：
- Alice Li
- 邮箱：alice.li@monash.edu
-
首席研究员：
- Mak Wei-Yun
-
副研究员：
- Yahya Shehabi
-
副研究员：
- Christopher Shaw
-
副研究员：
- Wisam Al-Bassam
-
Fitzroy、Victoria、澳大利亚、3065
- 尚未招聘
- St Vincent's Hospital (Melbourne)
-
接触：
- Humphrey (George) Walker
- 邮箱：humphrey.walker@svha.org.au
-
接触：
- Alastair Brown
- 邮箱：alastair.brown@svha.org.au
-
首席研究员：
- Humphrey (George) Walker
-
Melbourne、Victoria、澳大利亚、3044
- 尚未招聘
- The Alfred Hospital
-
接触：
- Jasmin Board
- 邮箱：J.Board2@alfred.org.au
-
首席研究员：
- Andrew Udy
-
接触：
- Andrew Udy
- 邮箱：andrew@udy.com
-
副研究员：
- Toby Jeffcote
-
副研究员：
- Dashiell Gantner
-
副研究员：
- Khaled El-Khawas
-
副研究员：
- Vanessa Carnegie
-
副研究员：
- Rosalind Lindy Jeffree
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
1. 年龄 18 岁或以上 2. 经颅内动脉计算机断层扫描血管造影 (CTA) 或数字减影血管造影 (DSA) 证实，诊断为动脉瘤蛛网膜下腔出血 3. 动脉瘤已确定 4. 因 aSAH 入院96小时 5.目前正在重症监护环境中接受治疗
排除标准：
1. 无法接受肠内药物 2. 已有糖皮质激素或盐皮质激素治疗 3. 既往对氟氢可的松过敏反应 4. 心脏、肝或肾功能衰竭史 5. 高钠血症或低钠血症（Na>145mmol/L 或 Na<125mmol/L） L) 筛查时最近的血液样本。
6. 死亡被视为迫在眉睫或不可避免 7. 怀孕（确认或怀疑） 8. 之前参加过 FLASH 试验
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：研究药物
醋酸氟氢可的松 100ug Q6 每小时，肠内给药，持续 14 天
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含有 100 微克氟氢可松的白色小片
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
匹配的安慰剂片剂 Q6 每小时一次，肠内给药 14 天
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匹配的安慰剂片剂，
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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改良兰金量表
大体时间：随机分组后六个月
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主要结果指标是改良Rankin量表（mRS）评分。
分数范围为 0-5，其中 0 表示无残疾，5 表示严重残疾。
|
随机分组后六个月
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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蛛网膜下腔出血结果工具 (SAHOT)
大体时间：随机分组后六个月
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次要结果指标是蛛网膜下腔出血结果工具 (SAHOT) 评分。
56 题，可能得分 0-2，最高总分 = 112。
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随机分组后六个月
|
其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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死亡
大体时间：90天
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90 天死亡率
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90天
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离开 ICU 的存活天数
大体时间：90天
|
离开 ICU 的存活天数 从随机分组到 90 天的存活天数和脱离 ICU 的天数 |
90天
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活着和在家的日子
大体时间：90天
|
脱离 ICU 的存活天数
|
90天
|
|
再入 ICU 的发生率
大体时间：90天
|
再入 ICU 的发生率
|
90天
|
|
放射学证实的脑梗塞的发生率
大体时间：90天
|
放射学证实的脑梗塞的发生率
|
90天
|
|
动脉瘤再出血的发生率
大体时间：90天
|
动脉瘤再出血的发生率
|
90天
|
|
脑积水的发病率
大体时间：90天
|
脑积水的发病率
|
90天
|
|
低钾血症的发生率
大体时间：90天
|
低钾血症发作次数
|
90天
|
|
高钠血症的发生率
大体时间：90天
|
高钠血症发生次数
|
90天
|
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液体超负荷的发生率
大体时间：90天
|
液体超负荷的发生次数
|
90天
|
|
严重残疾或死亡（改良Rankin评分（mRS）或> = 3）
大体时间：90天
|
第 90 天出现严重残疾或死亡 (mRS>=3)。
分数范围为 0-5，其中 0 表示无残疾，5 表示严重残疾。
为了达到这个结果，mRS >=3。
|
90天
|
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随机分组后 90 天的世界卫生组织残疾评估计划 (WHODAS)
大体时间：90天
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随机分组后 90 天的世界卫生组织残疾评估计划 (WHODAS)。
评分分为三个步骤： 步骤 1 - 每个域内重新编码的项目分数的总和。
第 2 步 - 所有六个领域分数的总和。
第 3 步 - 将汇总分数转换为 0 到 100 范围内的指标（其中 0 = 无残疾；100 = 完全残疾）。
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90天
|
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随机分组后 90 天的生活质量调查
大体时间：90天
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随机化后 90 天的 EQ-5D-5L。
描述系统包括五个维度：活动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。
每个维度有5个级别：没有问题、轻微问题、中等问题、严重问题和极端问题。
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90天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Jeremy Cohen, MBBS、Royal Brisbane Hospital, Brisbane, Australia
- 首席研究员：Anthony Delaney, MBBS、Royal North Shore Hospital, Sydney, Australia
- 首席研究员：Torg Westerlund, MBBS、John Hunter Hospital, Newcastle, Australia
- 首席研究员：Andrew Udy, BHB MB ChB、The Alfred Hospital, Melbourne, Australia
- 首席研究员：Ian Sepppelt, MBBS、Nepean Blue Mountains Local Health District
- 首席研究员：Mak Wei-Yun, MBBS、Monash Medical Centre
- 首席研究员：David Bowen, MBBS、Westmead Hospital
- 首席研究员：James McCulloch, MBChB、Gold Coast University Hospital
- 首席研究员：Humphrey Walker, MBBS、St Vincent's Hospital Melbourne
- 首席研究员：Sananta Dash, MBBS、Townsville University Hospital
- 首席研究员：Matthew MacPartlin, MBBS、Wollongong Hospital
- 首席研究员：Andrew Turner, MBBS、Royal Hobart Hospital
- 首席研究员：Gavin Salt, MBBS、Prince of Wales Hospital
- 首席研究员：Laura Tincknell, MBBS、Auckland City Hospital
- 首席研究员：Jason Wright, MBBS、Wellington City Hospital
- 首席研究员：Alex Nesbitt, MBBS、Princess Alexandra Hospital
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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关键字
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其他研究编号
- TGI-CCP-35274
- 2030936 (其他赠款/资助编号：Australian government, Medical Research Future Fund (MRFF) 2023)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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