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Administration de fludrocortisone dans l'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (FLASH)

8 décembre 2025 mis à jour par: The George Institute

Un essai clinique prospectif, en aveugle et randomisé sur la fludrocortisone par rapport au placebo chez des patients gravement malades présentant une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale

Un essai clinique multicentrique, prospectif, en aveugle et randomisé sur la fludrocortisone par rapport au placebo chez des patients présentant une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale.

Le but de l'étude est de déterminer si l'administration précoce de fludrocortisone entérale dans l'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale réduit la mortalité et la dépendance à six mois.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (HSA) est une forme dévastatrice d'accident vasculaire cérébral, qui touche principalement un groupe d'âge plus jeune. Il y a environ 2 000 cas par an en Australie, la majorité survenant chez des patients âgés de 45 à 64 ans et avec une prépondérance féminine significative. Le fardeau de la mortalité dû à cette maladie est élevé ; un examen de 11 327 cas de 2000 à 2015 par notre groupe a révélé un taux de mortalité de 29 % chez les patients ayant survécu à l’admission à l’hôpital, sans amélioration annuelle de ce taux à partir de 2003. De plus, une proportion importante de survivants de l’aSAH se retrouvent avec des déficits neurologiques résiduels. Des changements neurocognitifs persistants, notamment des déficits de mémoire, de fonctionnement exécutif et de langage, de fatigue, de dépression et de stress post-traumatique, ont été rapportés chez les survivants, entraînant une qualité de vie liée à la santé (HRQoL) inférieure à la normale.

Les troubles cognitifs persistent même chez les patients dont la récupération neurologique est supposée bonne, avec jusqu'à 40 % des patients incapables de reprendre leur activité professionnelle précédente. Les données de notre groupe confirment ces résultats, suggérant qu'environ 50 % des patients signalent au moins un handicap modéré six mois après leur sortie de l'hôpital.

Les coûts de santé associés à l’aSAH sont importants. En Australie et en Nouvelle-Zélande, la plupart des patients atteints d'aSAH sont admis dans une unité de soins intensifs (USI) et ont une durée médiane de séjour de 9 et 20 jours en USI et à l'hôpital, respectivement. Le coût hospitalier médian pour la prise en charge d'un patient atteint d'aSAH de haut grade est de 41 824 AUD (intervalle interquartile de 9 933 AUD à 97 332 AUD) ; sans tenir compte du besoin de réadaptation, de soins continus et de perte de revenus. Les données d'un seul centre estiment les coûts hospitaliers totaux sur une période de dix ans pour cette cohorte à 8,3 millions de dollars ; seuls 52 patients sur 139 ont survécu à l’hospitalisation. En revanche, un traitement de 14 jours à la fludrocortisone coûte un peu plus de 12 dollars australiens, contre 4 800 dollars australiens pour une journée occupée en soins intensifs. Une intervention à faible coût réduisant le séjour aux soins intensifs et améliorant les résultats devrait donc avoir un avantage économique substantiel.

Il existe un certain nombre de complications associées à l'AHAS, parmi lesquelles l'hyponatrémie (définie comme une concentration sérique de sodium < 135 mmol/L) est l'une des plus courantes avec une prévalence rapportée comprise entre 35 % et 77 %.7,8 La cause principale semble être un syndrome de perte de sel provoqué par la sécrétion de peptides natriurétiques et associé à des débits urinaires élevés et à une hypovolémie. L'hyponatrémie dans le contexte de l'aSAH est particulièrement préoccupante, car elle peut exacerber l'œdème cérébral et est également associée à un risque accru de vasospasme cérébrovasculaire et d'infarctus cérébral, ainsi qu'à une durée plus longue d'admission en soins intensifs. Notre groupe a récemment terminé une analyse prospective de 356 patients atteints d'aSAH en Australie et en Nouvelle-Zélande et a démontré que les patients chez lesquels la concentration de sodium diminue au cours du séjour en soins intensifs ont une probabilité plus élevée d'avoir un résultat neurologique pire à 6 mois par rapport aux patients en soins intensifs. dont la concentration en sodium reste stable.

La prise en charge de l'hyponatrémie dans l'aSAH est compliquée par la nécessité de maintenir un équilibre hydrique neutre, car une réduction du volume sanguin circulant est associée à un risque accru de vasospasme cérébral et de déficit neurologique retardé. Le traitement standard comprend la réanimation intraveineuse et l'utilisation de solutions salines hypertoniques. Ces interventions nécessitent des analyses de sang fréquentes, une attention stricte à l’équilibre hydrique et à un accès veineux central, qui ne peuvent être fournis que dans les unités de soins intensifs ou à forte dépendance.

La fludrocortisone est un stéroïde corticosurrénalien synthétique possédant une puissante activité minéralocorticoïde. Aux doses standard, il produit une rétention importante de sodium et de liquide et augmente l'excrétion urinaire de potassium. Il n'est actuellement approuvé que par la Therapeutic Goods Association pour le traitement de la maladie d'Addison et du syndrome surrénogénital de perte de sel et son prix est de 20 cents par dose (comprimé de 100 µg).

Deux essais randomisés antérieurs ont examiné l'effet du traitement à la fludrocortisone sur l'hyponatrémie et l'équilibre sodique dans l'aSAH. Mori et al. ont randomisé 30 patients atteints d'aSAH et ont démontré que la fludrocortisone réduisait de manière significative l'excrétion urinaire de sodium et réduisait l'incidence de l'hyponatrémie par rapport à la prise en charge standard. Des résultats similaires ont été notés dans une étude portant sur 91 patients atteints d'aSAH par Hasan et al, qui ont également signalé une incidence plus faible d'ischémie cérébrale dans le groupe ayant reçu de la fludrocortisone par rapport au traitement standard (22 % contre 31 % respectivement, p = 0,3). Les essais n'étaient pas menés en aveugle et l'hyponatrémie n'était pas un critère d'inclusion. Un essai plus récent sur le traitement de l'atrophie cérébrale secondaire à la méningite tuberculeuse a démontré que les patients recevant de la fludrocortisone corrigeaient leur concentration sérique de sodium significativement plus rapidement que ceux ayant reçu un placebo (4 jours contre 15 jours ; p = 0,004) et présentaient une incidence significativement plus faible. d’infarctus cérébral profond de la zone frontalière (6 % contre 33 %, p = 0,04).

Deux revues systématiques ont examiné le rôle de la fludrocortisone dans la prévention de l'hyponatrémie et l'amélioration des résultats de l'aSAH. Une revue Cochrane publiée en 2005 a identifié les deux essais précédents sur la fludrocortisone dans l'aSAH décrits ci-dessus, tous deux réalisés il y a plus de vingt ans. Une étude utilisant l’hydrocortisone (qui a également une action minéralocorticoïde) a également été incluse dans l’analyse. Il a été rapporté que le traitement minéralocorticoïde par fludrocortisone réduisait le risque relatif d'ischémie cérébrale retardée (ICD) ; (RR 0,65 ; IC à 95 % 0,33-1,27) et de mauvais résultats ; (RR 0,33 ; IC à 95 % 0,03-3,20). Une estimation globale a démontré que ces traitements étaient associés à un taux accru d'effets indésirables ; (RR 1,75 ; IC à 95 % 1,03-2,95). Cependant, ce résultat semble être dû principalement à l'augmentation du taux d'hyperglycémie dans l'essai sur l'hydrocortisone, alors que les deux essais sur la fludrocortisone n'ont signalé aucune augmentation des effets indésirables. Les auteurs ont conclu que le nombre de participants était trop petit pour tirer des conclusions définitives sur l'efficacité de la fludrocortisone et que d'autres essais contrôlés randomisés étaient nécessaires.

La deuxième revue systématique publiée en 2017 n'a identifié qu'une seule étude supplémentaire sur la fludrocortisone par rapport à celles de l'analyse de 2005 ; il s’agissait cependant d’une étude observationnelle avant et après, et non d’un essai clinique. Les auteurs ont identifié que le traitement à la fludrocortisone entraînait une réduction de l'hyponatrémie, de la natriurèse et de la contraction du volume circulant. Il n'y avait aucun effet statistiquement significatif du traitement minéralocorticoïde sur le vasospasme symptomatique ou l'ICD (RR 0,6 ; IC à 95 % 0,35-1,03), bien que l'IC à 95 % soit en faveur du bénéfice clinique (Figure 2). Les auteurs ont conclu que les preuves actuelles n'étaient pas suffisantes pour déterminer l'effet du traitement par la fludrocortisone, car les études incluses manquaient de puissance et que des essais randomisés de plus grande envergure étaient justifiés.

Les directives de traitement de la Neurocritical Care Society pour l'aSAH indiquent que la fludrocortisone peut être utilisée pour le traitement de l'hyponatrémie et/ou de l'hypovolémie, mais ne font aucune recommandation pour son utilisation à des fins préventives. Il semble être sûr et bien toléré - les effets indésirables attendus incluent l'hypokaliémie, l'hypertension et l'œdème pulmonaire, mais ceux-ci semblent rares. Mori et al. ont signalé une incidence accrue d'hypokaliémie transitoire. Hasan et al. ont noté 4 épisodes d'œdème pulmonaire - 2 chacun dans le groupe fludrocortisone et dans le groupe témoin.

Bien que certaines lignes directrices cliniques suggèrent la fludrocortisone comme traitement potentiel de l'hyponatrémie dans l'HSA, elle n'est pas largement utilisée ; nos données d'observation provenant des unités de soins intensifs d'Australasie ont montré que moins de 10 % de la cohorte de patients s'étaient vu prescrire de la fludrocortisone. Il convient de noter que ces patients présentaient de meilleurs résultats fonctionnels à six mois. La raison probable du manque d’adoption généralisée dans la pratique clinique est que les essais menés par Mori et Hasan évoqués ci-dessus étaient de petite taille, sans insu et publiés il y a plus de vingt ans. Non seulement la prise en charge de l’aSAH a considérablement changé au cours de cette période, mais aucun des deux essais n’était suffisamment puissant pour détecter des améliorations des résultats centrés sur le patient. Les auteurs de la méta-analyse la plus récente ont conclu que les données existantes ne reflétaient pas la pratique actuelle, que les essais étaient de petite taille et que de grands ECR prospectifs étaient donc nécessaires pour confirmer ces résultats.

Des revues récentes ont souligné que la fludrocortisone peut être un complément utile dans le traitement et la prévention de l'hyponatrémie dans l'HSA, mais que les preuves actuelles sont insuffisantes pour formuler des recommandations thérapeutiques. La fludrocortisone a donc le potentiel de prévenir l'apparition d'une hyponatrémie dans l'aSAH et d'entraîner de meilleurs résultats ; ce sera le premier essai correctement conçu pour tester cette hypothèse.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

524

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Jeremy Cohen, MBBS
  • Numéro de téléphone: +610732327000
  • E-mail: cohenjeremy@me.com

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Australie
    • New South Wales
      • New Lambton Heights, New South Wales, Australie, 2042
      • Penrith, New South Wales, Australie, 2747
      • Randwick, New South Wales, Australie, 2031
      • St Leonards, New South Wales, Australie, 2065
        • Pas encore de recrutement
        • Royal North Shore Hospital
        • Chercheur principal:
          • Anthony Delaney
        • Contact:
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Christopher Anderson
        • Sous-enquêteur:
          • Tessa Garside
        • Sous-enquêteur:
          • Celia Bradford
        • Sous-enquêteur:
          • Lachlan Donaldson
      • Westmead, New South Wales, Australie, 2145
      • Wollongong, New South Wales, Australie, 2521
    • Queensland
    • Tasmania
    • Victoria
      • Clayton, Victoria, Australie, 3168
        • Pas encore de recrutement
        • Monash Medical Centre
        • Contact:
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Mak Wei-Yun
        • Sous-enquêteur:
          • Yahya Shehabi
        • Sous-enquêteur:
          • Christopher Shaw
        • Sous-enquêteur:
          • Wisam Al-Bassam
      • Fitzroy, Victoria, Australie, 3065
      • Melbourne, Victoria, Australie, 3044
        • Pas encore de recrutement
        • The Alfred Hospital
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Andrew Udy
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Toby Jeffcote
        • Sous-enquêteur:
          • Dashiell Gantner
        • Sous-enquêteur:
          • Khaled El-Khawas
        • Sous-enquêteur:
          • Vanessa Carnegie
        • Sous-enquêteur:
          • Rosalind Lindy Jeffree
  • Nouvelle-Zélande
      • Auckland, Nouvelle-Zélande, 1023
        • Pas encore de recrutement
        • Auckland City Hospital
        • Contact:
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Laura Tincknell
        • Sous-enquêteur:
          • Chris Hands
      • Wellington, Nouvelle-Zélande, 6011

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

1. Âge de 18 ans ou plus 2. Diagnostic d'hémorragie sous-arachnoïdienne due à un anévrisme confirmé par angiographie par tomodensitométrie (CTA) ou angiographie par soustraction numérique (DSA) des artères intra-crâniennes 3. L'anévrisme a été sécurisé 4. Admission à l'hôpital pour aSAH dans 96 heures 5. Actuellement traité dans un environnement de soins intensifs

Critère d'exclusion:

1. Incapable de recevoir des médicaments entéraux 2. Traitement préexistant aux glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes 3. Réaction allergique antérieure à la fludrocortisone 4. Antécédents d'insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale 5. Hypernatrémie ou hyponatrémie (Na> 145 mmol/L ou Na < 125 mmol/ L) sur l’échantillon de sang le plus récent au moment du dépistage.

6. Décès jugé imminent ou inévitable 7. Grossesse (confirmée ou suspectée) 8. Inclusion antérieure dans l'essai FLASH

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Médicament à l’étude
Acétate de fludrocortisone 100 ug Q6 toutes les heures, administré par voie entérale pendant 14 jours
Médicament: Fludrocortisone
petit comprimé blanc contenant 100 mcg de fludrocortsone
Autres noms:
  • Flurinef
Comparateur placebo: Placebo
Comprimé placebo apparié Q6 toutes les heures, administré par voie entérale pendant 14 jours
Médicament: Placebo
Comprimé placebo apparié,

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Échelle de Rankin modifiée
Délai: Six mois après la randomisation
Le principal critère de jugement sera le score modifié sur l'échelle de Rankin (mRS). Les scores vont de 0 à 5, 0 signifiant aucune incapacité et 5 signifiant un handicap grave.
Six mois après la randomisation

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Outil de résultats d’hémorragie sous-arachnoïdienne (SAHOT)
Délai: Six mois après la randomisation
Le critère de jugement secondaire sera le score de l'outil de résultats de l'hémorragie sous-arachnoïdienne (SAHOT). Cinquante-six questions, score possible 0-2, score total maximum = 112.
Six mois après la randomisation

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
mortalité
Délai: 90 jours
Mortalité à 90 jours
90 jours
Des jours en vie et sans soins intensifs
Délai: 90 jours

Des jours en vie et sans soins intensifs

Jours en vie et sans soins intensifs depuis la randomisation jusqu'à 90 jours
90 jours
Des jours en vie et à la maison
Délai: 90 jours
Nombre de jours en vie et sans soins intensifs
90 jours
Incidence de la réadmission aux soins intensifs
Délai: 90 jours
Incidence de la réadmission aux soins intensifs
90 jours
Incidence des infarctus cérébraux confirmés radiologiquement
Délai: 90 jours
Incidence des infarctus cérébraux confirmés radiologiquement
90 jours
Incidence de la récidive de l'anévrisme
Délai: 90 jours
Incidence de la récidive de l'anévrisme
90 jours
Incidence de l'hydrocéphalie
Délai: 90 jours
Incidence de l'hydrocéphalie
90 jours
Incidence de l'hypokaliémie
Délai: 90 jours
nombre d'épisodes d'hypokaliémie
90 jours
Incidence de l'hypernatrémie
Délai: 90 jours
nombre d'incidences d'hypernatrémie
90 jours
Incidence de la surcharge liquidienne
Délai: 90 jours
nombre d'incidences de surcharge hydrique
90 jours
Invalidité majeure ou décès (score de Rankin modifié (mRS) ou >=3)
Délai: 90 jours
Invalidité majeure ou décès à jour 90 (mRS>=3). Les scores vont de 0 à 5, 0 signifiant aucune incapacité et 5 signifiant un handicap grave. pour atteindre ce résultat, le mRS >=3.
90 jours
Calendrier d'évaluation du handicap de l'Organisation mondiale de la santé (WHODAS) 90 jours après la randomisation
Délai: 90 jours
Calendrier d'évaluation du handicap de l'OMS (WHODAS) 90 jours après la randomisation. La notation comporte trois étapes : Étape 1 : Somme des scores des éléments recodés dans chaque domaine. Étape 2 – Somme des scores des six domaines. Étape 3 - Conversion du score récapitulatif en une mesure allant de 0 à 100 (où 0 = aucun handicap ; 100 = handicap total).
90 jours
Enquête sur la qualité de vie 90 jours après la randomisation
Délai: 90 jours
EQ-5D-5L 90 jours après la randomisation. Le système descriptif comprend cinq dimensions : mobilité, soins personnels, activités habituelles, douleur/inconfort et anxiété/dépression. Chaque dimension comporte 5 niveaux : aucun problème, problèmes légers, problèmes modérés, problèmes graves et problèmes extrêmes.
90 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

The George Institute

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Jeremy Cohen, MBBS, Royal Brisbane Hospital, Brisbane, Australia
  • Chercheur principal: Anthony Delaney, MBBS, Royal North Shore Hospital, Sydney, Australia
  • Chercheur principal: Torg Westerlund, MBBS, John Hunter Hospital, Newcastle, Australia
  • Chercheur principal: Andrew Udy, BHB MB ChB, The Alfred Hospital, Melbourne, Australia
  • Chercheur principal: Ian Sepppelt, MBBS, Nepean Blue Mountains Local Health District
  • Chercheur principal: Mak Wei-Yun, MBBS, Monash Medical Centre
  • Chercheur principal: David Bowen, MBBS, Westmead Hospital
  • Chercheur principal: James McCulloch, MBChB, Gold Coast University Hospital
  • Chercheur principal: Humphrey Walker, MBBS, St Vincent's Hospital Melbourne
  • Chercheur principal: Sananta Dash, MBBS, Townsville University Hospital
  • Chercheur principal: Matthew MacPartlin, MBBS, Wollongong Hospital
  • Chercheur principal: Andrew Turner, MBBS, Royal Hobart Hospital
  • Chercheur principal: Gavin Salt, MBBS, Prince Of Wales Hospital
  • Chercheur principal: Laura Tincknell, MBBS, Auckland City Hospital
  • Chercheur principal: Jason Wright, MBBS, Wellington City Hospital
  • Chercheur principal: Alex Nesbitt, MBBS, Princess Alexandra Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

13 août 2025

Achèvement primaire (Estimé)

31 juillet 2029

Achèvement de l'étude (Estimé)

31 juillet 2030

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 mai 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 mai 2024

Première publication (Réel)

10 mai 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

16 décembre 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

8 décembre 2025

Dernière vérification

1 septembre 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • TGI-CCP-35274
  • 2030936 (Autre subvention/numéro de financement: Australian government, Medical Research Future Fund (MRFF) 2023)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Sous-étude proposée sur l'analyse de l'ARN

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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