Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Toediening van fludrocortison bij aneurysmale subarachnoïdale bloeding (FLASH)

8 december 2025 bijgewerkt door: The George Institute

Een prospectief, geblindeerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek naar fludrocortison vergeleken met placebo bij ernstig zieke patiënten met een aneurysmale subarachnoïdale bloeding

Een multicenter, prospectief, geblindeerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek naar fludrocortison vergeleken met placebo bij patiënten met een aneurysmale subarachnoïdale bloeding.

Het doel van de studie is om te bepalen of vroege toediening van enteraal fludrocortison bij aneurysmale subarachnoïdale bloedingen de sterfte en afhankelijkheid na zes maanden vermindert.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Aneurysmale subarachnoïdale bloeding (aSAH) is een verwoestende vorm van beroerte, die voornamelijk een jongere leeftijdsgroep treft. Er zijn ongeveer 2000 gevallen per jaar in Australië, waarbij de meerderheid voorkomt bij patiënten tussen de 45 en 64 jaar oud en met een aanzienlijk vrouwelijk overwicht. De sterftelast als gevolg van deze aandoening is hoog; een beoordeling van 11.327 gevallen tussen 2000 en 2015 door onze groep bracht een sterftecijfer van 29% aan het licht bij patiënten die de ziekenhuisopname overleefden, zonder jaarlijkse verbetering van dat percentage vanaf 2003. Bovendien blijft een substantieel deel van de overlevenden van aSAH achter met resterende neurologische gebreken. Aanhoudende neurocognitieve veranderingen, waaronder tekorten in het geheugen, het executief functioneren en de taal, vermoeidheid, depressie en posttraumatische stress zijn gemeld bij overlevenden, resulterend in een lager dan normale gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (GKvL).

Cognitieve stoornissen blijven bestaan, zelfs bij patiënten met een zogenaamd goed neurologisch herstel, waarbij tot 40% van de patiënten niet in staat is terug te keren naar hun vorige beroep. Gegevens uit onze groep ondersteunen deze bevindingen en suggereren dat ongeveer 50% van de patiënten zes maanden na ontslag uit het ziekenhuis minimaal een matige invaliditeit rapporteert.

De zorgkosten die samenhangen met aSAH zijn aanzienlijk. In Australië en Nieuw-Zeeland worden de meeste patiënten met aSAH opgenomen op een intensive care-afdeling (ICU) en hebben ze een gemiddelde verblijfsduur van respectievelijk 9 en 20 dagen op de intensive care en in het ziekenhuis. De gemiddelde ziekenhuiskosten voor de behandeling van een patiënt met hooggradige aSAH bedragen A$41.824 (interkwartielbereik A$9.933-A$97.332); zonder rekening te houden met de noodzaak van revalidatie, voortdurende zorg en inkomensverlies. Gegevens uit één enkel centrum schatten de totale ziekenhuiskosten over een periode van tien jaar voor dit cohort op $8,3 miljoen; slechts 52 van de 139 patiënten overleefden de ziekenhuisopname. Daarentegen kost een 14-daagse kuur met fludrocortison iets meer dan A$12, vergeleken met A$4800 voor een bezette IC-beddag. Een goedkope interventie die het verblijf op de intensive care vermindert en de resultaten verbetert, zou daarom naar verwachting een substantieel economisch voordeel opleveren.

Er zijn een aantal complicaties geassocieerd met aSAH, waarvan hyponatriëmie (gedefinieerd als een serumnatriumconcentratie <135 mmol/l) een van de meest voorkomende is, met een gerapporteerde prevalentie tussen 35% en 77%.7,8 De primaire oorzaak lijkt een zoutverspillingssyndroom te zijn, veroorzaakt door de uitscheiding van natriuretische peptiden en geassocieerd met grote urineproductie en hypovolemie. Hyponatriëmie bij aSAH is bijzonder zorgwekkend, omdat dit hersenoedeem kan verergeren en ook in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op cerebrovasculair vasospasme en herseninfarct, evenals met een langere duur van de opname op de intensive care. Onze groep heeft onlangs een prospectieve analyse afgerond van 356 patiënten met aSAH uit Australië en Nieuw-Zeeland en heeft aangetoond dat patiënten bij wie de natriumconcentratie afneemt tijdens het verblijf op de intensive care een grotere kans hebben op een slechtere neurologische uitkomst na 6 maanden vergeleken met patiënten op de intensive care. bij wie de natriumconcentratie stabiel blijft.

De behandeling van hyponatriëmie bij aSAH wordt bemoeilijkt door de noodzaak om een ​​neutrale vochtbalans te handhaven, aangezien een verminderd circulerend bloedvolume in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op cerebrale vasospasmen en een vertraagd neurologisch tekort. De standaardbehandeling bestaat uit IV-volumereanimatie en het gebruik van hypertone zoutoplossingen. Deze interventies vereisen frequente bloedtesten, strikte aandacht voor de vochtbalans en centraal veneuze toegang, wat alleen kan worden gedaan op de intensive care of op afdelingen met hoge afhankelijkheid.

Fludrocortison is een synthetisch bijnierschorssteroïde met krachtige mineralocorticoïde activiteit. In standaarddoses veroorzaakt het een aanzienlijke retentie van natrium en vocht en verhoogt het de uitscheiding van kalium via de urine. Het is momenteel alleen goedgekeurd door de Therapeutic Goods Association voor de behandeling van de ziekte van Addison en het zoutverliezende adrenogenitale syndroom en kost 20 cent per dosis (tablet van 100 µg).

Er zijn twee eerdere gerandomiseerde onderzoeken waarin het effect van behandeling met fludrocortison op hyponatriëmie en de natriumbalans bij aSAH is onderzocht. Mori et al. randomiseerden 30 patiënten met aSAH en toonden aan dat fludrocortison de natriumuitscheiding via de urine significant verminderde en de incidentie van hyponatriëmie verminderde in vergelijking met de standaardbehandeling. Soortgelijke bevindingen werden opgemerkt in een onderzoek onder 91 aSAH-patiënten door Hasan et al., die ook een lagere incidentie van cerebrale ischemie meldden in de groep die fludrocortison kreeg vergeleken met de standaardbehandeling (respectievelijk 22% versus 31%, p=0,3). De onderzoeken waren niet geblindeerd en hyponatriëmie was geen inclusiecriterium. Een recenter onderzoek naar de behandeling van cerebrale zoutverspilling als gevolg van tuberculeuze meningitis toonde aan dat patiënten die fludrocortison kregen hun serumnatriumconcentratie significant sneller corrigeerden dan degenen die placebo kregen (4 dagen versus 15 dagen; p = 0,004), en een significant lagere incidentie hadden. van een herseninfarct in de diepe grenszone (6% versus 33%, p=0,04).

Twee systematische reviews hebben de rol van fludrocortison onderzocht bij het voorkomen van hyponatriëmie en het verbeteren van de uitkomsten bij aSAH. Een in 2005 gepubliceerde Cochrane-review identificeerde de twee eerdere hierboven beschreven onderzoeken met fludrocortison bij aSAH, die beide meer dan twintig jaar geleden werden uitgevoerd. Een onderzoek met hydrocortison (dat ook een mineralocorticoïde werking heeft) werd ook in de analyse opgenomen. Er is gemeld dat behandeling met mineralocorticoïden met fludrocortison het relatieve risico op vertraagde cerebrale ischemie (DCI) vermindert; (RR 0,65; 95% BI 0,33-1,27) en met een slechte uitkomst; (RR 0,33; 95% BI 0,03-3,20). Een gepoolde schatting toonde aan dat deze behandelingen gepaard gingen met een verhoogd aantal bijwerkingen; (RR 1,75; 95% BI 1,03-2,95). Deze bevinding leek echter vooral voort te komen uit het verhoogde percentage hyperglykemie in het hydrocortisononderzoek, terwijl de twee onderzoeken met fludrocortison geen toename van de bijwerkingen rapporteerden. De auteurs concludeerden dat het aantal deelnemers te klein was om definitieve conclusies te trekken over de werkzaamheid van fludrocortison en dat verdere gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken nodig waren.

De tweede systematische review die in 2017 werd gepubliceerd, identificeerde slechts één aanvullende studie naar fludrocortison naast die in de analyse uit 2005; dit was echter een observationeel onderzoek voor en na, geen klinische proef. De auteurs stelden vast dat behandeling met fludrocortison leidde tot een vermindering van hyponatriëmie, natriurese en contractie van het circulerend volume. Er was geen statistisch significant effect van behandeling met mineralocorticoïden op symptomatisch vasospasme of DCI (RR 0,6; 95% BI 0,35-1,03), hoewel het 95% BI in het voordeel was van klinisch voordeel (Figuur 2). De auteurs concludeerden dat het huidige bewijsmateriaal niet voldoende was om het effect van behandeling met fludrocortison vast te stellen, omdat de opgenomen onderzoeken onvoldoende power hadden en dat grotere gerandomiseerde onderzoeken gerechtvaardigd waren.

De behandelrichtlijnen voor aSAH van de Neurocritical Care Society merken op dat fludrocortison kan worden gebruikt voor de behandeling van hyponatriëmie en/of hypovolemie, maar doet geen aanbeveling voor het gebruik ervan bij preventie. Het lijkt veilig te zijn en wordt goed verdragen. De verwachte bijwerkingen zijn onder meer hypokaliëmie, hypertensie en longoedeem, maar deze lijken zeldzaam te zijn. Mori et al. rapporteerden een verhoogde incidentie van voorbijgaande hypokaliëmie. Hasan et al. constateerden vier episoden van longoedeem – elk twee in de fludrocortison- en de controlegroep.

Hoewel sommige klinische richtlijnen fludrocortison hebben voorgesteld als een potentiële behandeling voor hyponatriëmie bij aSAH, wordt het niet algemeen gebruikt; Uit onze observationele gegevens van Australasian ICU's is gebleken dat minder dan 10% van het patiëntencohort fludrocortison voorgeschreven kreeg. Merk op dat deze patiënten betere functionele resultaten hadden na zes maanden. De waarschijnlijke reden voor het gebrek aan wijdverbreide adoptie in de klinische praktijk is dat de hierboven besproken onderzoeken van Mori en Hasan klein, ongeblindeerd en meer dan twintig jaar geleden gepubliceerd waren. Niet alleen is de behandeling van aSAH in die periode substantieel veranderd, maar geen van beide onderzoeken was voldoende krachtig om verbeteringen in de patiëntgerichte uitkomsten te detecteren. De auteurs van de meest recente meta-analyse concludeerden dat de bestaande gegevens de huidige praktijk niet weerspiegelden, dat de onderzoeken klein waren en dat er dus grote prospectieve RCT's nodig waren om deze bevindingen te bevestigen.

Recente beoordelingen hebben benadrukt dat fludrocortison een nuttig hulpmiddel kan zijn bij de behandeling en preventie van hyponatriëmie bij aSAH, maar dat het huidige bewijs onvoldoende is om behandelingsaanbevelingen te doen. Fludrocortison heeft daarom het potentieel om het ontstaan ​​van hyponatriëmie bij aSAH te voorkomen en tot betere resultaten te leiden; dit zal de eerste adequaat ontworpen proef zijn om deze hypothese te testen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

524

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 jaar of ouder 2. Gediagnosticeerd met een subarachnoïdale bloeding uit een aneurysma bevestigd op computertomografie-angiografie (CTA) of digitale subtractie-angiografie (DSA) van de intracraniale slagaders 3. Aneurysma is veiliggesteld 4. Ziekenhuisopname voor aSAH binnen 96 uur 5. Wordt momenteel behandeld in een intensive care-omgeving

Uitsluitingscriteria:

1. Kan geen enterale medicatie krijgen 2. Reeds bestaande behandeling met glucocorticoïden of mineralocorticoïden 3. Eerdere allergische reactie op fludrocortison 4. Voorgeschiedenis van hart-, lever- of nierfalen 5. Hypernatriëmie of hyponatriëmie (Na>145 mmol/L of Na<125 mmol/ L) op het meest recente bloedmonster op het moment van screening.

6. Dood dat als dreigend of onvermijdelijk wordt beschouwd 7. Zwangerschap (bevestigd of vermoed) 8. Eerdere opname in het FLASH-onderzoek

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verviervoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Studie medicijn
Fludrocortisonacetaat 100 µg Q6 per uur, enteraal toegediend gedurende 14 dagen
Geneesmiddel: Fludrocortison
kleine witte tablet met 100 mcg fludrocortson
Andere namen:
  • Flurinef
Placebo-vergelijker: Placebo
Overeenkomende placebotablet Q6 elk uur, enteraal toegediend gedurende 14 dagen
Geneesmiddel: Placebo
Overeenkomende placebotablet,

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Gemodificeerde Rankin-schaal
Tijdsspanne: Zes maanden na randomisatie
De primaire uitkomstmaat is de aangepaste Rankin Scale (mRS)-score. Scores variëren van 0-5, waarbij 0 geen handicap is en 5 ernstig.
Zes maanden na randomisatie

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Subarachnoïdale bloeding uitkomstinstrument (SAHOT)
Tijdsspanne: Zes maanden na randomisatie
De secundaire uitkomstmaat is de Subarachnoid Haemorrhage Outcome Tool (SAHOT)-score. Zesenvijftig vragen, mogelijke score 0-2, maximale totaalscore = 112.
Zes maanden na randomisatie

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
sterfte
Tijdsspanne: 90 dagen
Sterfte na 90 dagen
90 dagen
Dagen levend en vrij van ICU
Tijdsspanne: 90 dagen

Dagen levend en vrij van ICU

Dagen levend en vrij van ICU vanaf randomisatie tot 90 dagen
90 dagen
Dagen levend en thuis
Tijdsspanne: 90 dagen
Aantal dagen in leven en vrij van ICU
90 dagen
Incidentie van heropname op de ICU
Tijdsspanne: 90 dagen
Incidentie van heropname op de ICU
90 dagen
Incidentie van radiologisch bevestigd herseninfarct
Tijdsspanne: 90 dagen
Incidentie van radiologisch bevestigd herseninfarct
90 dagen
Incidentie van herbloeding van het aneurysma
Tijdsspanne: 90 dagen
Incidentie van herbloeding van het aneurysma
90 dagen
Incidentie van hydrocephalus
Tijdsspanne: 90 dagen
Incidentie van hydrocephalus
90 dagen
Incidentie van hypokaliëmie
Tijdsspanne: 90 dagen
aantal hypokaliëmie-episodes
90 dagen
Incidentie van hypernatriëmie
Tijdsspanne: 90 dagen
aantal gevallen van hypernatriëmie
90 dagen
Incidentie van vloeistofoverbelasting
Tijdsspanne: 90 dagen
aantal gevallen van vochtoverbelasting
90 dagen
Ernstige invaliditeit of overlijden (Modified Rankin Score (mRS) of >=3)
Tijdsspanne: 90 dagen
Ernstige invaliditeit of overlijden op dag 90 (mRS>=3). Scores variëren van 0-5, waarbij 0 geen handicap is en 5 ernstig. om aan deze uitkomst te voldoen moet de mRS >=3 zijn.
90 dagen
Disability Assessment Schedule (WHODAS) van de Wereldgezondheidsorganisatie 90 dagen na randomisatie
Tijdsspanne: 90 dagen
WHO Disability Assessment Schedule (WHODAS) 90 dagen na randomisatie. De score bestaat uit drie stappen: Stap 1 - Optelling van de opnieuw gecodeerde itemscores binnen elk domein. Stap 2 - Optelling van alle zes domeinscores. Stap 3 - De samenvattende score omzetten in een maatstaf variërend van 0 tot 100 (waarbij 0 = geen beperking; 100 = volledige beperking).
90 dagen
Onderzoek naar de kwaliteit van leven 90 dagen na randomisatie
Tijdsspanne: 90 dagen
EQ-5D-5L 90 dagen na randomisatie. Het beschrijvende systeem omvat vijf dimensies: mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke activiteiten, pijn/ongemak en angst/depressie. Elke dimensie heeft 5 niveaus: geen problemen, lichte problemen, matige problemen, ernstige problemen en extreme problemen.
90 dagen

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

The George Institute

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Jeremy Cohen, MBBS, Royal Brisbane Hospital, Brisbane, Australia
  • Hoofdonderzoeker: Anthony Delaney, MBBS, Royal North Shore Hospital, Sydney, Australia
  • Hoofdonderzoeker: Torg Westerlund, MBBS, John Hunter Hospital, Newcastle, Australia
  • Hoofdonderzoeker: Andrew Udy, BHB MB ChB, The Alfred Hospital, Melbourne, Australia
  • Hoofdonderzoeker: Ian Sepppelt, MBBS, Nepean Blue Mountains Local Health District
  • Hoofdonderzoeker: Mak Wei-Yun, MBBS, Monash Medical Centre
  • Hoofdonderzoeker: David Bowen, MBBS, Westmead Hospital
  • Hoofdonderzoeker: James McCulloch, MBChB, Gold Coast University Hospital
  • Hoofdonderzoeker: Humphrey Walker, MBBS, St Vincent's Hospital Melbourne
  • Hoofdonderzoeker: Sananta Dash, MBBS, Townsville University Hospital
  • Hoofdonderzoeker: Matthew MacPartlin, MBBS, Wollongong Hospital
  • Hoofdonderzoeker: Andrew Turner, MBBS, Royal Hobart Hospital
  • Hoofdonderzoeker: Gavin Salt, MBBS, Prince of Wales Hospital
  • Hoofdonderzoeker: Laura Tincknell, MBBS, Auckland City Hospital
  • Hoofdonderzoeker: Jason Wright, MBBS, Wellington City Hospital
  • Hoofdonderzoeker: Alex Nesbitt, MBBS, Princess Alexandra Hospital

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

13 augustus 2025

Primaire voltooiing (Geschat)

31 juli 2029

Studie voltooiing (Geschat)

31 juli 2030

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

7 mei 2024

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

7 mei 2024

Eerst geplaatst (Werkelijk)

10 mei 2024

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

16 december 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

8 december 2025

Laatst geverifieerd

1 september 2025

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • TGI-CCP-35274
  • 2030936 (Ander subsidie-/financieringsnummer: Australian government, Medical Research Future Fund (MRFF) 2023)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Voorgesteld deelonderzoek naar RNA-analyse

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • LEERPROTOCOOL
  • SAP
  • ICF

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren