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Administración de fludrocortisona en la hemorragia subaracnoidea por aneurisma (FLASH)

8 de diciembre de 2025 actualizado por: The George Institute

Un ensayo clínico prospectivo, ciego y aleatorizado de fludrocortisona en comparación con placebo en pacientes críticamente enfermos que presentan hemorragia subaracnoidea aneurismática

Un ensayo clínico multicéntrico, prospectivo, ciego y aleatorizado de fludrocortisona en comparación con placebo en pacientes que presentan hemorragia subaracnoidea por aneurisma.

El objetivo del estudio es determinar si la administración temprana de fludrocortisona enteral en la hemorragia subaracnoidea por aneurisma reduce la muerte y la dependencia a los seis meses.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

La hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSA) es una forma devastadora de accidente cerebrovascular que afecta predominantemente a un grupo de edad más joven. Hay aproximadamente 2000 casos por año en Australia, la mayoría ocurre en pacientes entre 45 y 64 años y con una importante preponderancia femenina. La carga de mortalidad de esta afección es alta; una revisión de 11.327 casos de 2000 a 2015 realizada por nuestro grupo reveló una tasa de mortalidad del 29% en los pacientes que sobrevivieron al ingreso hospitalario, sin mejora anual de esa tasa desde 2003 en adelante. Además, una proporción sustancial de supervivientes de aSAH quedan con déficits neurológicos residuales. En los supervivientes se han informado cambios neurocognitivos persistentes que incluyen déficits en la memoria, el funcionamiento ejecutivo y el lenguaje, fatiga, depresión y estrés postraumático, lo que resulta en una calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) inferior a la normal.

El deterioro cognitivo persiste incluso en pacientes con una recuperación neurológica supuestamente buena, y hasta un 40% de los pacientes no pueden volver a su ocupación anterior. Los datos de nuestro grupo respaldan estos hallazgos, sugiriendo que aproximadamente el 50% de los pacientes reportan al menos una discapacidad moderada seis meses después del alta hospitalaria.

Los costos de atención médica asociados con la HSA son sustanciales. En Australia y Nueva Zelanda, la mayoría de los pacientes con HAS ingresan en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y tienen una estancia media de 9 y 20 días en la UCI y el hospital, respectivamente. El coste hospitalario medio para el tratamiento de un paciente con aSAH de alto grado es de 41.824 dólares australianos (rango intercuartil de 9.933 a 97.332 dólares australianos); sin considerar la necesidad de rehabilitación, atención continua y pérdida de ingresos. Los datos de un solo centro estimaron los costos hospitalarios totales durante un período de diez años para esta cohorte en $8,3 millones; sólo 52 pacientes de 139 sobrevivieron a la hospitalización. Por el contrario, un tratamiento de 14 días con fludrocortisona cuesta poco más de 12 dólares australianos, en comparación con 4.800 dólares australianos por un día de cama ocupada en la UCI. Por lo tanto, se anticiparía que una intervención de bajo costo que redujera la estancia en la UCI y mejorara los resultados tuviera un beneficio económico sustancial.

Hay una serie de complicaciones asociadas con la HSA, de las cuales la hiponatremia (definida como una concentración sérica de sodio <135 mmol/L) es una de las más comunes, con una prevalencia reportada de entre el 35% y el 77%.7,8 La causa principal parece ser un síndrome de pérdida de sal causado por la secreción de péptidos natriuréticos y asociado con una gran producción de orina e hipovolemia. La hiponatremia en el contexto de aSAH es de particular preocupación, ya que puede exacerbar el edema cerebral y también se asocia con un mayor riesgo de vasoespasmo cerebrovascular e infarto cerebral, así como con una mayor duración del ingreso en la UCI. Nuestro grupo completó recientemente un análisis prospectivo de 356 pacientes con HASA de Australia y Nueva Zelanda y demostró que los pacientes en quienes la concentración de sodio disminuye durante la estadía en la UCI tienen una mayor probabilidad de un peor resultado neurológico a los 6 meses en comparación con aquellos pacientes en quienes la concentración de sodio se mantiene estable.

El tratamiento de la hiponatremia en la HSA se complica por la necesidad de mantener un equilibrio neutro de líquidos, ya que un volumen sanguíneo circulante reducido se asocia con un mayor riesgo de vasoespasmo cerebral y déficit neurológico retrasado. El tratamiento estándar comprende reanimación con volumen intravenoso y uso de soluciones salinas hipertónicas. Estas intervenciones requieren análisis de sangre frecuentes, una atención estricta al equilibrio de líquidos y acceso venoso central, que sólo pueden proporcionarse en UCI o unidades de alta dependencia.

La fludrocortisona es un esteroide adrenocortical sintético que posee una potente actividad mineralocorticoide. En dosis estándar produce una importante retención de sodio y líquidos y aumenta la excreción urinaria de potasio. Actualmente sólo está aprobado por la Asociación de Productos Terapéuticos para el tratamiento de la enfermedad de Addison y el síndrome adrenogenital con pérdida de sal y tiene un precio de 20 centavos por dosis (tableta de 100 µg).

Hay dos ensayos aleatorios previos que han examinado el efecto del tratamiento con fludrocortisona sobre la hiponatremia y el equilibrio de sodio en la HSA. Mori et al aleatorizaron a 30 pacientes con aSAH y demostraron que la fludrocortisona redujo significativamente la excreción urinaria de sodio y redujo la incidencia de hiponatremia en comparación con el tratamiento estándar. Se observaron hallazgos similares en un estudio de 91 pacientes con HSA realizado por Hasan et al, quienes también informaron una menor incidencia de isquemia cerebral en el grupo que recibió fludrocortisona en comparación con el tratamiento estándar (22% frente a 31% respectivamente, p = 0,3). Los ensayos no fueron cegados y la hiponatremia no fue un criterio de inclusión. Un ensayo más reciente sobre el tratamiento de la pérdida de sal cerebral secundaria a meningitis tuberculosa demostró que los pacientes que recibieron fludrocortisona corrigieron su concentración sérica de sodio significativamente más rápido que aquellos que recibieron placebo (4 días frente a 15 días; p = 0,004) y tuvieron una incidencia significativamente menor. de infarto cerebral en la zona fronteriza profunda (6% vs 33%, p=0,04).

Dos revisiones sistemáticas han examinado el papel de la fludrocortisona en la prevención de la hiponatremia y la mejora de los resultados en la HSA. Una revisión Cochrane publicada en 2005 identificó los dos ensayos previos de fludrocortisona en aSAH descritos anteriormente, los cuales se realizaron hace más de veinte años. También se incluyó en el análisis un estudio que utilizó hidrocortisona (que también tiene acción mineralocorticoide). Se informó que el tratamiento con mineralocorticoides con fludrocortisona reduce el riesgo relativo de isquemia cerebral retardada (ICD); (RR 0,65; IC 95% 0,33-1,27) y de mal resultado; (RR 0,33; IC 95% 0,03-3,20). Una estimación combinada demostró que estos tratamientos se asociaron con una mayor tasa de efectos adversos; (RR 1,75; IC 95% 1,03-2,95). Sin embargo, este hallazgo pareció generarse principalmente por la mayor tasa de hiperglucemia en el ensayo de hidrocortisona, mientras que los dos ensayos de fludrocortisona no informaron ningún aumento en los efectos adversos. Los autores concluyeron que el número de participantes era demasiado pequeño para sacar conclusiones definitivas sobre la eficacia de la fludrocortisona y que se necesitaban más ensayos controlados aleatorios.

La segunda revisión sistemática publicada en 2017 identificó solo un estudio adicional de fludrocortisona a los del análisis de 2005; Sin embargo, este fue un estudio observacional de antes y después, no un ensayo clínico. Los autores identificaron que el tratamiento con fludrocortisona condujo a una reducción de la hiponatremia, la natriuresis y la contracción del volumen circulante. No hubo ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento con mineralocorticoides sobre el vasoespasmo sintomático o la ICD (RR 0,6; IC del 95 %: 0,35 a 1,03). aunque los IC del 95% estuvieron a favor del beneficio clínico (Figura 2). Los autores concluyeron que la evidencia actual no era suficiente para determinar el efecto del tratamiento con fludrocortisona porque los estudios incluidos tenían poco poder estadístico y que se justificaban ensayos aleatorios más grandes.

Las pautas de tratamiento de la Sociedad de Cuidados Neurocríticos para la HSA comentan que la fludrocortisona puede usarse para el tratamiento de la hiponatremia y/o la hipovolemia, pero no hacen recomendaciones para su uso en la prevención. Parece ser seguro y bien tolerado; los efectos adversos previstos incluyen hipopotasemia, hipertensión y edema pulmonar, pero parecen ser poco frecuentes. Mori et al informaron una mayor incidencia de hipopotasemia transitoria. Hasan et al observaron 4 episodios de edema pulmonar: 2 en cada uno de los grupos de fludrocortisona y de control.

Aunque algunas guías clínicas han sugerido la fludrocortisona como un tratamiento potencial para la hiponatremia en la HSA, no se usa ampliamente; Nuestros datos de observación de las UCI de Australasia han demostrado que a menos del 10% de la cohorte de pacientes se les recetó fludrocortisona. Es de destacar que estos pacientes tuvieron mejores resultados funcionales a los seis meses. La razón probable de la falta de adopción generalizada en la práctica clínica es que los ensayos de Mori y Hasan discutidos anteriormente fueron pequeños, no ciegos y se publicaron hace más de veinte años. No sólo ha cambiado sustancialmente el tratamiento de la HSAa en ese período, sino que ninguno de los ensayos tuvo el poder suficiente para detectar mejoras en los resultados centrados en el paciente. Los autores del metanálisis más reciente concluyeron que los datos existentes no reflejaban la práctica actual, los ensayos eran pequeños y, por lo tanto, se necesitaban ECA prospectivos de gran tamaño para confirmar estos hallazgos.

Revisiones recientes han destacado que la fludrocortisona puede ser un complemento útil en el tratamiento y la prevención de la hiponatremia en la HSA, pero que la evidencia actual es insuficiente para hacer recomendaciones de tratamiento. Por lo tanto, la fludrocortisona tiene el potencial de prevenir la aparición de hiponatremia en la HSAa y conducir a mejores resultados; Este será el primer ensayo diseñado adecuadamente para probar esta hipótesis.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

524

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

  • Nombre: Jeremy Cohen, MBBS
  • Número de teléfono: +610732327000
  • Correo electrónico: cohenjeremy@me.com

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

  • Australia
    • New South Wales
      • New Lambton Heights, New South Wales, Australia, 2042
      • Penrith, New South Wales, Australia, 2747
      • Randwick, New South Wales, Australia, 2031
      • St Leonards, New South Wales, Australia, 2065
        • Aún no reclutando
        • Royal North Shore Hospital
        • Investigador principal:
          • Anthony Delaney
        • Contacto:
        • Contacto:
        • Sub-Investigador:
          • Christopher Anderson
        • Sub-Investigador:
          • Tessa Garside
        • Sub-Investigador:
          • Celia Bradford
        • Sub-Investigador:
          • Lachlan Donaldson
      • Westmead, New South Wales, Australia, 2145
        • Aún no reclutando
        • Westmead Hospital
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • David Bowen
      • Wollongong, New South Wales, Australia, 2521
    • Queensland
    • Tasmania
    • Victoria
      • Clayton, Victoria, Australia, 3168
        • Aún no reclutando
        • Monash Medical Centre
        • Contacto:
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Mak Wei-Yun
        • Sub-Investigador:
          • Yahya Shehabi
        • Sub-Investigador:
          • Christopher Shaw
        • Sub-Investigador:
          • Wisam Al-Bassam
      • Fitzroy, Victoria, Australia, 3065
      • Melbourne, Victoria, Australia, 3044
        • Aún no reclutando
        • The Alfred Hospital
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Andrew Udy
        • Contacto:
        • Sub-Investigador:
          • Toby Jeffcote
        • Sub-Investigador:
          • Dashiell Gantner
        • Sub-Investigador:
          • Khaled El-Khawas
        • Sub-Investigador:
          • Vanessa Carnegie
        • Sub-Investigador:
          • Rosalind Lindy Jeffree
  • Nueva Zelanda
      • Auckland, Nueva Zelanda, 1023
        • Aún no reclutando
        • Auckland City Hospital
        • Contacto:
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Laura Tincknell
        • Sub-Investigador:
          • Chris Hands
      • Wellington, Nueva Zelanda, 6011

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

  • Adulto
  • Adulto Mayor

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

1. 18 años de edad o más 2. Diagnosticado con hemorragia subaracnoidea por un aneurisma confirmado mediante angiografía por tomografía computarizada (ATC) o angiografía por sustracción digital (DSA) de las arterias intracraneales 3. Se ha asegurado el aneurisma 4. Ingreso hospitalario por aSAH dentro 96 horas 5. Actualmente en tratamiento en un entorno de cuidados críticos

Criterio de exclusión:

1. No poder recibir medicamentos enterales 2. Tratamiento preexistente con glucocorticoides o mineralocorticoides 3. Reacción alérgica previa a la fludrocortisona 4. Historia de insuficiencia cardíaca, hepática o renal 5. Hipernatremia o hiponatremia (Na>145 mmol/L o Na<125 mmol/ L) en la muestra de sangre más reciente en el momento de la evaluación.

6. Muerte considerada inminente o inevitable 7. Embarazo (confirmado o sospechado) 8. Inclusión previa en el ensayo FLASH

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Cuadruplicar

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Medicamento de estudio
Acetato de fludrocortisona, 100 ug cada 6 horas, administrado por vía enteral durante 14 días
Droga: Fludrocortisona
pequeña tableta blanca que contiene 100 mcg de fludrocortsona
Otros nombres:
  • Flurinef
Comparador de placebos: Placebo
Tableta de placebo equivalente cada 6 horas, administrada por vía enteral durante 14 días
Droga: Placebo
Tableta de placebo equivalente,

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Escala de Rankin modificada
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
La medida de resultado primaria será la puntuación de la Escala de Rankin modificada (mRS). Las puntuaciones varían de 0 a 5, donde 0 es ninguna discapacidad y 5 es grave.
Seis meses después de la aleatorización

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Herramienta de resultados de hemorragia subaracnoidea (SAHOT)
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
La medida de resultado secundaria será la puntuación de la herramienta de resultados de hemorragia subaracnoidea (SAHOT). Cincuenta y seis preguntas, puntuación posible 0-2, puntuación total máxima = 112.
Seis meses después de la aleatorización

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
mortalidad
Periodo de tiempo: 90 dias
Mortalidad a 90 días
90 dias
Días vivos y libres de UCI
Periodo de tiempo: 90 dias

Días vivos y libres de UCI

Días vivos y libres de UCI desde la aleatorización hasta los 90 días
90 dias
Días vivos y en casa.
Periodo de tiempo: 90 dias
Número de días vivos y libres de UCI
90 dias
Incidencia de reingreso a UCI
Periodo de tiempo: 90 dias
Incidencia de reingreso a UCI
90 dias
Incidencia de infarto cerebral confirmado radiológicamente
Periodo de tiempo: 90 dias
Incidencia de infarto cerebral confirmado radiológicamente
90 dias
Incidencia de resangrado de aneurisma
Periodo de tiempo: 90 dias
Incidencia de resangrado de aneurisma
90 dias
Incidencia de hidrocefalia
Periodo de tiempo: 90 dias
Incidencia de hidrocefalia
90 dias
Incidencia de hipopotasemia
Periodo de tiempo: 90 dias
número de episodios de hipopotasemia
90 dias
Incidencia de hipernatremia
Periodo de tiempo: 90 dias
número de incidencias de hipernatremia
90 dias
Incidencia de sobrecarga de líquidos
Periodo de tiempo: 90 dias
Número de incidentes de sobrecarga de líquidos.
90 dias
Incapacidad mayor o muerte (Puntuación de Rankin Modificada (mRS) o >=3)
Periodo de tiempo: 90 dias
Invalidez mayor o muerte al día 90 (mRS>=3). Las puntuaciones varían de 0 a 5, donde 0 es ninguna discapacidad y 5 es grave. para alcanzar este resultado la mRS >=3.
90 dias
Calendario de evaluación de la discapacidad de la Organización Mundial de la Salud (WHODAS) 90 días después de la aleatorización
Periodo de tiempo: 90 dias
Calendario de evaluación de la discapacidad de la OMS (WHODAS) 90 días después de la aleatorización. La puntuación tiene tres pasos: Paso 1: Suma de las puntuaciones de los elementos recodificados dentro de cada dominio. Paso 2: Suma de las puntuaciones de los seis dominios. Paso 3: convertir la puntuación resumida en una métrica que va de 0 a 100 (donde 0 = sin discapacidad; 100 = discapacidad total).
90 dias
Encuesta de calidad de vida 90 días después de la aleatorización
Periodo de tiempo: 90 dias
EQ-5D-5L 90 días después de la aleatorización. El sistema descriptivo comprende cinco dimensiones: movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión. Cada dimensión tiene 5 niveles: sin problemas, problemas leves, problemas moderados, problemas severos y problemas extremos.
90 dias

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

The George Institute

Investigadores

  • Investigador principal: Jeremy Cohen, MBBS, Royal Brisbane Hospital, Brisbane, Australia
  • Investigador principal: Anthony Delaney, MBBS, Royal North Shore Hospital, Sydney, Australia
  • Investigador principal: Torg Westerlund, MBBS, John Hunter Hospital, Newcastle, Australia
  • Investigador principal: Andrew Udy, BHB MB ChB, The Alfred Hospital, Melbourne, Australia
  • Investigador principal: Ian Sepppelt, MBBS, Nepean Blue Mountains Local Health District
  • Investigador principal: Mak Wei-Yun, MBBS, Monash Medical Centre
  • Investigador principal: David Bowen, MBBS, Westmead Hospital
  • Investigador principal: James McCulloch, MBChB, Gold Coast University Hospital
  • Investigador principal: Humphrey Walker, MBBS, St Vincent's Hospital Melbourne
  • Investigador principal: Sananta Dash, MBBS, Townsville University Hospital
  • Investigador principal: Matthew MacPartlin, MBBS, Wollongong Hospital
  • Investigador principal: Andrew Turner, MBBS, Royal Hobart Hospital
  • Investigador principal: Gavin Salt, MBBS, Prince of Wales Hospital
  • Investigador principal: Laura Tincknell, MBBS, Auckland City Hospital
  • Investigador principal: Jason Wright, MBBS, Wellington City Hospital
  • Investigador principal: Alex Nesbitt, MBBS, Princess Alexandra Hospital

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

13 de agosto de 2025

Finalización primaria (Estimado)

31 de julio de 2029

Finalización del estudio (Estimado)

31 de julio de 2030

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

7 de mayo de 2024

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

7 de mayo de 2024

Publicado por primera vez (Actual)

10 de mayo de 2024

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

16 de diciembre de 2025

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

8 de diciembre de 2025

Última verificación

1 de septiembre de 2025

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • TGI-CCP-35274
  • 2030936 (Otro número de subvención/financiamiento: Australian government, Medical Research Future Fund (MRFF) 2023)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

SÍ

Descripción del plan IPD

Subestudio de análisis de ARN propuesto

Tipo de información de apoyo para compartir IPD

  • PROTOCOLO DE ESTUDIO
  • SAVIA
  • CIF

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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