Esta página foi traduzida automaticamente e a precisão da tradução não é garantida. Por favor, consulte o versão em inglês para um texto fonte.

FLudrocortisona Administração em Hemorragia Subaracnóidea Aneurismática (FLASH)

8 de dezembro de 2025 atualizado por: The George Institute

Um ensaio clínico prospectivo, cego e randomizado de fludrocortisona em comparação com placebo em pacientes gravemente enfermos que apresentam hemorragia subaracnóidea aneurismática

Um ensaio clínico multicêntrico, prospectivo, cego e randomizado de fludrocortisona em comparação com placebo em pacientes que apresentam hemorragia subaracnóidea aneurismática.

O objetivo do estudo é determinar se a administração precoce de fludrocortisona enteral na hemorragia subaracnóidea aneurismática reduz a morte e a dependência em seis meses.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A hemorragia subaracnóidea aneurismática (HASA) é uma forma devastadora de acidente vascular cerebral, que afeta predominantemente uma faixa etária mais jovem. Existem aproximadamente 2.000 casos por ano na Austrália, com a maioria ocorrendo em pacientes entre 45 e 64 anos de idade e com uma preponderância significativa do sexo feminino. A carga de mortalidade desta condição é elevada; uma revisão de 11.327 casos de 2000 a 2015 pelo nosso grupo revelou uma taxa de mortalidade de 29% em pacientes que sobreviveram à internação hospitalar, sem melhora anual nessa taxa a partir de 2003. Além disso, uma proporção substancial de sobreviventes de HSA permanece com défices neurológicos residuais. Alterações neurocognitivas persistentes, incluindo déficits de memória, funcionamento executivo e linguagem, fadiga, depressão e estresse pós-traumático, foram relatadas em sobreviventes, resultando em qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) inferior ao normal.

O comprometimento cognitivo persiste mesmo em pacientes com recuperação neurológica supostamente boa, com até 40% dos pacientes incapazes de retornar à ocupação anterior. Os dados do nosso grupo apoiam estes resultados, sugerindo que aproximadamente 50% dos pacientes relatam pelo menos uma incapacidade moderada seis meses após a alta hospitalar.

Os custos de saúde associados à HSA são substanciais. Na Austrália e na Nova Zelândia, a maioria dos pacientes com HASa é internada em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) e tem tempo médio de permanência de 9 e 20 dias na UTI e no hospital, respectivamente. O custo hospitalar médio para tratar um paciente com HAS de alto grau é A$ 41.824 (intervalo interquartil A$ 9.933-A$ 97.332); sem considerar a necessidade de reabilitação, cuidados contínuos e perda de rendimentos. Dados de um único centro estimaram os custos hospitalares totais durante um período de dez anos para esta coorte em 8,3 milhões de dólares; apenas 52 pacientes de 139 sobreviveram à hospitalização. Em contraste, um curso de 14 dias de fludrocortisona custa pouco mais de A$ 12 em comparação com A$ 4.800 para um dia de leito ocupado na UTI. Prevê-se, portanto, que uma intervenção de baixo custo que reduza o tempo de internamento na UCI e melhore os resultados tenha um benefício económico substancial.

Há uma série de complicações associadas à HSAa, das quais a hiponatremia (definida como uma concentração sérica de sódio <135mmol/L) é uma das mais comuns, com uma prevalência relatada entre 35% a 77%.7,8 A causa primária parece ser uma síndrome de perda de sal causada pela secreção de peptídeos natriuréticos e associada a grande produção de urina e hipovolemia. A hiponatremia no contexto de HSAa é particularmente preocupante, pois pode exacerbar o edema cerebral e também está associada a um risco aumentado de vasoespasmo cerebrovascular e infarto cerebral, bem como a uma maior duração da internação na UTI. Nosso grupo concluiu recentemente uma análise prospectiva de 356 pacientes com HSAa da Austrália e da Nova Zelândia e demonstrou que pacientes nos quais a concentração de sódio diminui durante a permanência na UTI têm maior probabilidade de pior resultado neurológico aos 6 meses em comparação com aqueles pacientes em quem a concentração de sódio permanece estável.

O manejo da hiponatremia na HSA é complicado pela necessidade de manter um equilíbrio hídrico neutro, uma vez que um volume sanguíneo circulante reduzido está associado a um risco aumentado de vasoespasmo cerebral e déficit neurológico retardado. O tratamento padrão compreende reanimação volêmica IV e uso de soluções salinas hipertônicas. Essas intervenções exigem exames de sangue frequentes, atenção rigorosa ao equilíbrio hídrico e acesso venoso central, que só pode ser realizado em UTI ou unidades de alta dependência.

A fludrocortisona é um esteróide adrenocortical sintético que possui potente atividade mineralocorticóide. Em doses padrão, produz retenção significativa de sódio e líquidos e aumenta a excreção urinária de potássio. Atualmente, é aprovado apenas pela Therapeutic Goods Association para o tratamento da doença de Addison e da síndrome adrenogenital de perda de sal e custa 20c por dose (comprimido de 100 µg).

Existem dois ensaios randomizados anteriores que examinaram o efeito do tratamento com fludrocortisona na hiponatremia e no equilíbrio de sódio na HSA. Mori et al randomizaram 30 pacientes com HSA e demonstraram que a fludrocortisona reduziu significativamente a excreção urinária de sódio e reduziu a incidência de hiponatremia em comparação ao tratamento padrão. Achados semelhantes foram observados em um estudo de 91 pacientes com HSA por Hasan et al, que também relataram uma menor incidência de isquemia cerebral no grupo que recebeu fludrocortisona em comparação ao tratamento padrão (22% vs 31%, respectivamente, p = 0,3). Os ensaios não foram cegos e a hiponatremia não foi um critério de inclusão. Um ensaio mais recente no tratamento da perda cerebral de sal secundária à meningite tuberculosa demonstrou que os pacientes que receberam fludrocortisona corrigiram a concentração sérica de sódio significativamente mais rápido do que aqueles que receberam placebo (4 dias vs 15 dias; p = 0,004) e tiveram uma incidência significativamente menor. de infarto cerebral da zona limítrofe profunda (6% vs 33%, p=0,04).

Duas revisões sistemáticas examinaram o papel da fludrocortisona na prevenção da hiponatremia e na melhoria dos resultados na HSAa. Uma revisão Cochrane publicada em 2005 identificou os dois ensaios anteriores de fludrocortisona na HSA descritos acima, ambos realizados há mais de vinte anos. Um estudo utilizando hidrocortisona (que também tem ação mineralocorticoide) também foi incluído na análise. Foi relatado que o tratamento mineralocorticóide com fludrocortisona reduz o risco relativo de isquemia cerebral tardia (ICD); (RR 0,65; IC 95% 0,33-1,27) e de mau resultado; (RR 0,33; IC95% 0,03-3,20). Uma estimativa conjunta demonstrou que estes tratamentos estavam associados a um aumento da taxa de efeitos adversos; (RR 1,75; IC95% 1,03-2,95). No entanto, esta descoberta pareceu ser gerada principalmente pelo aumento da taxa de hiperglicemia no ensaio com hidrocortisona, enquanto os dois ensaios com fludrocortisona não relataram aumento nos efeitos adversos. Os autores concluíram que o número de participantes era demasiado pequeno para tirar conclusões definitivas sobre a eficácia da fludrocortisona e que eram necessários mais ensaios clínicos randomizados.

A segunda revisão sistemática publicada em 2017 identificou apenas um estudo adicional sobre fludrocortisona aos da análise de 2005; este foi, no entanto, um estudo observacional antes e depois, não um ensaio clínico. Os autores identificaram que o tratamento com fludrocortisona levou à redução da hiponatremia, da natriurese e da contração do volume circulante. Não houve efeito estatisticamente significativo do tratamento com mineralocorticóides no vasoespasmo sintomático ou DCI (RR 0,6; IC 95% 0,35-1,03), embora o IC 95% tenha sido a favor do benefício clínico (Figura 2). Os autores concluíram que a evidência atual não era suficiente para determinar o efeito do tratamento com fludrocortisona porque os estudos incluídos tinham pouco poder e que eram necessários ensaios randomizados maiores.

As diretrizes de tratamento da Neurocritical Care Society para HSA comentam que a fludrocortisona pode ser usada para tratamento de hiponatremia e/ou hipovolemia, mas não faz nenhuma recomendação para seu uso na prevenção. Parece ser seguro e bem tolerado – os efeitos adversos esperados incluem hipocalemia, hipertensão e edema pulmonar, mas estes parecem ser raros. Mori et al relataram um aumento na incidência de hipocalemia transitória. Hasan et al observaram 4 episódios de edema pulmonar - 2 de cada nos grupos de fludrocortisona e controle.

Embora algumas diretrizes clínicas tenham sugerido a fludrocortisona como um tratamento potencial para hiponatremia na HSAa, ela não é amplamente utilizada; nossos dados observacionais de UTIs da Australásia mostraram que menos de 10% da coorte de pacientes receberam prescrição de fludrocortisona. É digno de nota que esses pacientes tiveram melhores resultados funcionais em seis meses. A razão provável para a falta de adoção generalizada na prática clínica é que os ensaios de Mori e Hasan discutidos acima eram pequenos, não cegos e publicados há mais de vinte anos. Não só o manejo da HSAa mudou substancialmente nesse período, mas nenhum dos estudos teve poder suficiente para detectar melhorias nos resultados centrados no paciente. Os autores da meta-análise mais recente concluíram que os dados existentes não refletiam a prática atual, os ensaios eram pequenos e, portanto, eram necessários grandes ensaios clínicos randomizados prospectivos para confirmar esses achados.

Revisões recentes destacaram que a fludrocortisona pode ser um complemento útil no tratamento e prevenção da hiponatremia na HSA, mas que as evidências atuais são insuficientes para fazer recomendações de tratamento. A fludrocortisona tem, portanto, o potencial de prevenir o aparecimento de hiponatremia na HSA e levar a melhores resultados; este será o primeiro ensaio adequadamente concebido para testar esta hipótese.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

524

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Estude backup de contato

Locais de estudo

  • Austrália
    • New South Wales
      • New Lambton Heights, New South Wales, Austrália, 2042
      • Penrith, New South Wales, Austrália, 2747
      • Randwick, New South Wales, Austrália, 2031
      • St Leonards, New South Wales, Austrália, 2065
        • Ainda não está recrutando
        • Royal North Shore Hospital
        • Investigador principal:
          • Anthony Delaney
        • Contato:
        • Contato:
        • Subinvestigador:
          • Christopher Anderson
        • Subinvestigador:
          • Tessa Garside
        • Subinvestigador:
          • Celia Bradford
        • Subinvestigador:
          • Lachlan Donaldson
      • Westmead, New South Wales, Austrália, 2145
      • Wollongong, New South Wales, Austrália, 2521
    • Queensland
    • Tasmania
    • Victoria
      • Clayton, Victoria, Austrália, 3168
        • Ainda não está recrutando
        • Monash Medical Centre
        • Contato:
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Mak Wei-Yun
        • Subinvestigador:
          • Yahya Shehabi
        • Subinvestigador:
          • Christopher Shaw
        • Subinvestigador:
          • Wisam Al-Bassam
      • Fitzroy, Victoria, Austrália, 3065
      • Melbourne, Victoria, Austrália, 3044
        • Ainda não está recrutando
        • The Alfred Hospital
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Andrew Udy
        • Contato:
        • Subinvestigador:
          • Toby Jeffcote
        • Subinvestigador:
          • Dashiell Gantner
        • Subinvestigador:
          • Khaled El-Khawas
        • Subinvestigador:
          • Vanessa Carnegie
        • Subinvestigador:
          • Rosalind Lindy Jeffree
  • Nova Zelândia
      • Auckland, Nova Zelândia, 1023
        • Ainda não está recrutando
        • Auckland City Hospital
        • Contato:
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Laura Tincknell
        • Subinvestigador:
          • Chris Hands
      • Wellington, Nova Zelândia, 6011

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

  • Adulto
  • Adulto mais velho

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

1. Idade igual ou superior a 18 anos 2. Diagnosticado com hemorragia subaracnóidea de um aneurisma confirmado em angiografia por tomografia computadorizada (CTA) ou angiografia por subtração digital (DSA) das artérias intracranianas 3. O aneurisma foi garantido 4. Internação hospitalar por aSAH dentro 96 horas 5. Atualmente em tratamento em ambiente de cuidados intensivos

Critério de exclusão:

1. Incapaz de receber medicamentos enterais 2. Tratamento pré-existente com glicocorticóide ou mineralocorticóide 3. Reação alérgica prévia à fludrocortisona 4. História de insuficiência cardíaca, hepática ou renal 5. Hipernatremia ou hiponatremia (Na>145mmol/L ou Na<125mmol/ L) na amostra de sangue mais recente no momento da triagem.

6. Morte considerada iminente ou inevitável 7. Gravidez (confirmada ou suspeita) 8. Inclusão prévia no ensaio FLASH

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Quadruplicar

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Medicamento em estudo
Acetato de fludrocortisona 100ug Q6 de hora em hora, administrado por via enteral durante 14 dias
Medicamento: Fludrocortisona
pequeno comprimido branco contendo 100mcg de fludrocortsona
Outros nomes:
  • Flúrinef
Comparador de Placebo: Placebo
Comprimido de placebo correspondente Q6 de hora em hora, administrado por via enteral durante 14 dias
Medicamento: Placebo
Comprimido de placebo correspondente,

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Escala de Rankin Modificada
Prazo: Seis meses após a randomização
A medida de resultado primário será a pontuação da Escala de Rankin modificada (mRS). As pontuações variam de 0 a 5, sendo 0 sem deficiência e 5 grave.
Seis meses após a randomização

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Ferramenta de resultado de hemorragia subaracnóidea (SAHOT)
Prazo: Seis meses após a randomização
A medida de resultado secundário será a pontuação da Ferramenta de Resultado de Hemorragia Subaracnóide (SAHOT). Cinquenta e seis questões, pontuação possível de 0 a 2, pontuação total máxima = 112.
Seis meses após a randomização

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
mortalidade
Prazo: 90 dias
Mortalidade em 90 dias
90 dias
Dias vivos e livres de UTI
Prazo: 90 dias

Dias vivos e livres de UTI

Dias vivos e livres de UTI desde a randomização até 90 dias
90 dias
Dias vivos e em casa
Prazo: 90 dias
Número de dias vivos e livres de UTI
90 dias
Incidência de readmissão na UTI
Prazo: 90 dias
Incidência de readmissão na UTI
90 dias
Incidência de infarto cerebral confirmado radiologicamente
Prazo: 90 dias
Incidência de infarto cerebral confirmado radiologicamente
90 dias
Incidência de ressangramento do aneurisma
Prazo: 90 dias
Incidência de ressangramento do aneurisma
90 dias
Incidência de hidrocefalia
Prazo: 90 dias
Incidência de hidrocefalia
90 dias
Incidência de hipocalemia
Prazo: 90 dias
número de episódios de hipocalemia
90 dias
Incidência de hipernatremia
Prazo: 90 dias
número de incidências de hipernatremia
90 dias
Incidência de sobrecarga de fluidos
Prazo: 90 dias
número de incidências de sobrecarga de fluidos
90 dias
Incapacidade grave ou morte (pontuação de Rankin modificada (mRS) ou >=3)
Prazo: 90 dias
Incapacidade grave ou morte no dia 90 (mRS>=3). As pontuações variam de 0 a 5, sendo 0 sem deficiência e 5 grave. para atingir esse resultado o mRS >=3.
90 dias
Cronograma de Avaliação de Incapacidade da Organização Mundial da Saúde (WHODAS) 90 dias após a randomização
Prazo: 90 dias
Cronograma de Avaliação de Incapacidade da OMS (WHODAS) 90 dias após a randomização. A pontuação possui três etapas: Etapa 1 - Soma das pontuações dos itens recodificados dentro de cada domínio. Etapa 2 - Soma de todas as pontuações dos seis domínios. Passo 3 - Converter a pontuação resumida em uma métrica que varia de 0 a 100 (onde 0 = sem incapacidade; 100 = incapacidade total).
90 dias
Pesquisa de qualidade de vida 90 dias após a randomização
Prazo: 90 dias
EQ-5D-5L 90 dias após a randomização. o sistema descritivo compreende cinco dimensões: mobilidade, autocuidado, atividades habituais, dor/desconforto e ansiedade/depressão. Cada dimensão possui 5 níveis: sem problemas, problemas leves, problemas moderados, problemas graves e problemas extremos.
90 dias

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

The George Institute

Investigadores

  • Investigador principal: Jeremy Cohen, MBBS, Royal Brisbane Hospital, Brisbane, Australia
  • Investigador principal: Anthony Delaney, MBBS, Royal North Shore Hospital, Sydney, Australia
  • Investigador principal: Torg Westerlund, MBBS, John Hunter Hospital, Newcastle, Australia
  • Investigador principal: Andrew Udy, BHB MB ChB, The Alfred Hospital, Melbourne, Australia
  • Investigador principal: Ian Sepppelt, MBBS, Nepean Blue Mountains Local Health District
  • Investigador principal: Mak Wei-Yun, MBBS, Monash Medical Centre
  • Investigador principal: David Bowen, MBBS, Westmead Hospital
  • Investigador principal: James McCulloch, MBChB, Gold Coast University Hospital
  • Investigador principal: Humphrey Walker, MBBS, St Vincent's Hospital Melbourne
  • Investigador principal: Sananta Dash, MBBS, Townsville University Hospital
  • Investigador principal: Matthew MacPartlin, MBBS, Wollongong Hospital
  • Investigador principal: Andrew Turner, MBBS, Royal Hobart Hospital
  • Investigador principal: Gavin Salt, MBBS, Prince of Wales Hospital
  • Investigador principal: Laura Tincknell, MBBS, Auckland City Hospital
  • Investigador principal: Jason Wright, MBBS, Wellington City Hospital
  • Investigador principal: Alex Nesbitt, MBBS, Princess Alexandra Hospital

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

13 de agosto de 2025

Conclusão Primária (Estimado)

31 de julho de 2029

Conclusão do estudo (Estimado)

31 de julho de 2030

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

7 de maio de 2024

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

7 de maio de 2024

Primeira postagem (Real)

10 de maio de 2024

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

16 de dezembro de 2025

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

8 de dezembro de 2025

Última verificação

1 de setembro de 2025

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • TGI-CCP-35274
  • 2030936 (Número de outro subsídio/financiamento: Australian government, Medical Research Future Fund (MRFF) 2023)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

SIM

Descrição do plano IPD

Subestudo proposto de análise de RNA

Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD

  • PROTOCOLO DE ESTUDO
  • SEIVA
  • CIF

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

Se inscrever