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Somministrazione di fludrocortisone nell'emorragia subaracnoidea aneurismatica (FLASH)

8 dicembre 2025 aggiornato da: The George Institute

Uno studio clinico prospettico, in cieco, randomizzato sul fludrocortisone rispetto al placebo in pazienti critici che presentano emorragia subaracnoidea aneurismatica

Uno studio clinico multicentrico, prospettico, in cieco, randomizzato sul fludrocortisone rispetto al placebo in pazienti che presentano emorragia subaracnoidea aneurismatica.

Lo scopo dello studio è determinare se la somministrazione precoce di fludrocortisone enterale nell'emorragia subaracnoidea aneurismatica riduce la morte e la dipendenza a sei mesi.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

L’emorragia subaracnoidea aneurismatica (aSAH) è una forma devastante di ictus, che colpisce prevalentemente una fascia di età più giovane. In Australia si registrano circa 2.000 casi all'anno, la maggior parte dei quali si verifica in pazienti di età compresa tra 45 e 64 anni e con una significativa preponderanza femminile. Il peso della mortalità di questa condizione è elevato; una revisione di 11.327 casi dal 2000 al 2015 da parte del nostro gruppo ha rivelato un tasso di mortalità del 29% nei pazienti sopravvissuti al ricovero ospedaliero, senza alcun miglioramento annuale di tale tasso dal 2003 in poi. Inoltre, una parte sostanziale dei sopravvissuti ad una SAH presenta deficit neurologici residui. Nei sopravvissuti sono stati segnalati cambiamenti neurocognitivi persistenti, tra cui deficit della memoria, delle funzioni esecutive e del linguaggio, affaticamento, depressione e stress post-traumatico, con conseguente qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) inferiore al normale.

Il deterioramento cognitivo persiste anche nei pazienti con un recupero neurologico apparentemente buono, con fino al 40% dei pazienti incapaci di tornare alla loro precedente occupazione. I dati del nostro gruppo supportano questi risultati, suggerendo che circa il 50% dei pazienti riporta almeno una disabilità moderata sei mesi dopo la dimissione dall’ospedale.

I costi sanitari associati alla aSAH sono sostanziali. In Australia e Nuova Zelanda, la maggior parte dei pazienti affetti da aSAH sono ricoverati in un'unità di terapia intensiva (ICU) e hanno una durata media di degenza di 9 e 20 giorni rispettivamente in terapia intensiva e in ospedale. Il costo ospedaliero mediano per la gestione di un paziente con ESA di grado elevato è di A$ 41.824 (intervallo interquartile A$ 9.933-A$ 97.332); senza considerare la necessità di riabilitazione, cure continue e perdita di guadagno. I dati provenienti da un singolo centro stimano i costi ospedalieri totali su un periodo di dieci anni per questo gruppo a 8,3 milioni di dollari; solo 52 pazienti su 139 sono sopravvissuti al ricovero. Al contrario, un ciclo di fludrocortisone di 14 giorni costa poco più di 12 dollari australiani rispetto ai 4.800 dollari australiani per un giorno di degenza in terapia intensiva. Si prevede quindi che un intervento a basso costo che riducesse la permanenza in terapia intensiva e migliorasse i risultati avrebbe un sostanziale vantaggio economico.

Esistono numerose complicazioni associate all'SAH, di cui l'iponatriemia (definita come concentrazione sierica di sodio <135 mmol/L) è una delle più comuni con una prevalenza riportata compresa tra il 35% e il 77%.7,8 La causa primaria sembra essere una sindrome da spreco di sali causata dalla secrezione di peptidi natriuretici e associata a una copiosa produzione di urina e ipovolemia. L’iponatriemia nel contesto di una SAH è particolarmente preoccupante, poiché può esacerbare l’edema cerebrale ed è anche associata ad un aumento del rischio di vasospasmo cerebrovascolare e di infarto cerebrale, nonché a una maggiore durata del ricovero in terapia intensiva. Il nostro gruppo ha recentemente completato un’analisi prospettica su 356 pazienti con aSAH provenienti da Australia e Nuova Zelanda e ha dimostrato che i pazienti in cui la concentrazione di sodio diminuisce durante la degenza in terapia intensiva hanno una maggiore probabilità di un esito neurologico peggiore a 6 mesi rispetto a quei pazienti in cui la concentrazione di sodio rimane stabile.

La gestione dell’iponatremia nell’ASAH è complicata dalla necessità di mantenere un equilibrio idrico neutro, poiché un ridotto volume sanguigno circolante è associato ad un aumento del rischio di vasospasmo cerebrale e di deficit neurologico ritardato. Il trattamento standard comprende la rianimazione volemica EV e l'uso di soluzioni saline ipertoniche. Questi interventi richiedono frequenti esami del sangue, una rigorosa attenzione al bilancio dei liquidi e all’accesso venoso centrale, che possono essere forniti solo in terapia intensiva o in unità ad alta dipendenza.

Il fludrocortisone è uno steroide adrenocorticale sintetico dotato di una potente attività mineralcorticoide. A dosi standard produce una significativa ritenzione di sodio e di liquidi e aumenta l'escrezione urinaria di potassio. Attualmente è approvato solo dalla Therapeutic Goods Association per il trattamento del morbo di Addison e della sindrome adrenogenitale con perdita di sali e ha un prezzo di 20 centesimi per dose (compressa da 100 µg).

Esistono due precedenti studi randomizzati che hanno esaminato l’effetto del trattamento con fludrocortisone sull’iponatriemia e sul bilancio del sodio nell’SAH. Mori et al hanno randomizzato 30 pazienti con aSAH e hanno dimostrato che il fludrocortisone riduceva significativamente l'escrezione urinaria di sodio e riduceva l'incidenza di iponatremia rispetto alla gestione standard. Risultati simili sono stati notati in uno studio su 91 pazienti con aSAH condotto da Hasan et al, che hanno anche riportato una minore incidenza di ischemia cerebrale nel gruppo che ha ricevuto fludrocortisone rispetto al trattamento standard (rispettivamente 22% vs 31%, p=0,3). Gli studi non erano in cieco e l'iponatriemia non era un criterio di inclusione. Uno studio più recente sul trattamento della perdita di sale cerebrale secondaria alla meningite tubercolare ha dimostrato che i pazienti trattati con fludrocortisone hanno corretto la concentrazione sierica di sodio in modo significativamente più rapido rispetto a quelli trattati con placebo (4 giorni contro 15 giorni; p=0,004) e hanno avuto un'incidenza significativamente inferiore di infarto cerebrale nella zona borderline profonda (6% vs 33%, p=0,04).

Due revisioni sistematiche hanno esaminato il ruolo del fludrocortisone nel prevenire l'iponatriemia e nel migliorare gli esiti dell'SAH. Una revisione Cochrane pubblicata nel 2005 ha identificato i due precedenti studi sul fludrocortisone nell'SAH descritti sopra, entrambi condotti più di vent'anni fa. Nell'analisi è stato incluso anche uno studio che utilizzava idrocortisone (che ha anche un'azione mineralcorticoide). È stato riportato che il trattamento mineralcorticoidi con fludrocortisone riduce il rischio relativo di ischemia cerebrale ritardata (DCI); (RR 0,65; IC al 95% 0,33-1,27) e di scarso esito; (RR 0,33; IC 95% 0,03-3,20). Una stima aggregata ha dimostrato che questi trattamenti erano associati ad un aumento del tasso di effetti avversi; (RR 1,75; IC 95% 1,03-2,95). Tuttavia, questo risultato sembrava essere generato principalmente dall’aumento del tasso di iperglicemia nello studio con idrocortisone, mentre i due studi con fludrocortisone non hanno riportato alcun aumento degli effetti avversi. Gli autori hanno concluso che il numero dei partecipanti era troppo piccolo per trarre conclusioni definitive sull'efficacia del fludrocortisone e che erano necessari ulteriori studi randomizzati e controllati.

La seconda revisione sistematica pubblicata nel 2017 ha identificato solo uno studio aggiuntivo sul fludrocortisone rispetto a quelli dell’analisi del 2005; si è trattato tuttavia di uno studio osservazionale prima e dopo, non di uno studio clinico. Gli autori hanno identificato che il trattamento con fludrocortisone ha portato ad una riduzione dell’iponatriemia, della natriuresi e della contrazione del volume circolante. Non è stato riscontrato alcun effetto statisticamente significativo del trattamento con mineralcorticoidi sul vasospasmo sintomatico o sulla DCI (RR 0,6; IC 95% 0,35-1,03), sebbene l'IC al 95% fosse a favore del beneficio clinico (Figura 2). Gli autori hanno concluso che le prove attuali non erano sufficienti per determinare l’effetto del trattamento con fludrocortisone perché gli studi inclusi erano sottodimensionati e che erano giustificati studi randomizzati più ampi.

Le linee guida per il trattamento dell’SAH della Neurocritical Care Society commentano che il fludrocortisone può essere utilizzato per il trattamento dell’iponatremia e/o dell’ipovolemia, ma non forniscono raccomandazioni per il suo utilizzo nella prevenzione. Sembra essere sicuro e ben tollerato: gli effetti avversi previsti includono ipokaliemia, ipertensione ed edema polmonare, ma questi sembrano essere rari. Mori et al. hanno riportato un aumento dell'incidenza di ipokaliemia transitoria. Hasan et al hanno notato 4 episodi di edema polmonare - 2 ciascuno nel gruppo fludrocortisone e in quello di controllo.

Sebbene alcune linee guida cliniche abbiano suggerito il fludrocortisone come potenziale trattamento per l'iponatriemia nell'SAH, non è ampiamente utilizzato; i nostri dati osservazionali provenienti dalle unità di terapia intensiva australiane hanno dimostrato che a meno del 10% della coorte di pazienti è stato prescritto fludrocortisone. Da notare che questi pazienti hanno avuto risultati funzionali migliori a sei mesi. La ragione probabile della mancata adozione diffusa nella pratica clinica è che gli studi di Mori e Hasan discussi sopra erano piccoli, non in cieco e pubblicati oltre vent’anni fa. Non solo la gestione dell’SAH è cambiata sostanzialmente in quel periodo di tempo, ma nessuno dei due studi era sufficientemente potente da rilevare miglioramenti negli esiti centrati sul paziente. Gli autori della meta-analisi più recente hanno concluso che i dati esistenti non riflettevano la pratica attuale, che gli studi erano piccoli e quindi erano necessari ampi studi randomizzati prospettici per confermare questi risultati.

Revisioni recenti hanno evidenziato che il fludrocortisone può essere un utile coadiuvante nel trattamento e nella prevenzione dell’iponatriemia nell’SAH, ma che le prove attuali non sono sufficienti per formulare raccomandazioni terapeutiche. Il fludrocortisone ha quindi il potenziale di prevenire l'insorgenza di iponatremia nell'SAH e di portare a risultati migliori; questo sarà il primo studio adeguatamente progettato per testare questa ipotesi.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

524

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Australia
    • New South Wales
      • New Lambton Heights, New South Wales, Australia, 2042
      • Penrith, New South Wales, Australia, 2747
      • Randwick, New South Wales, Australia, 2031
      • St Leonards, New South Wales, Australia, 2065
        • Non ancora reclutamento
        • Royal North Shore Hospital
        • Investigatore principale:
          • Anthony Delaney
        • Contatto:
        • Contatto:
        • Sub-investigatore:
          • Christopher Anderson
        • Sub-investigatore:
          • Tessa Garside
        • Sub-investigatore:
          • Celia Bradford
        • Sub-investigatore:
          • Lachlan Donaldson
      • Westmead, New South Wales, Australia, 2145
      • Wollongong, New South Wales, Australia, 2521
    • Queensland
    • Tasmania
    • Victoria
      • Clayton, Victoria, Australia, 3168
        • Non ancora reclutamento
        • Monash Medical Centre
        • Contatto:
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Mak Wei-Yun
        • Sub-investigatore:
          • Yahya Shehabi
        • Sub-investigatore:
          • Christopher Shaw
        • Sub-investigatore:
          • Wisam Al-Bassam
      • Fitzroy, Victoria, Australia, 3065
      • Melbourne, Victoria, Australia, 3044
        • Non ancora reclutamento
        • The Alfred Hospital
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Andrew Udy
        • Contatto:
        • Sub-investigatore:
          • Toby Jeffcote
        • Sub-investigatore:
          • Dashiell Gantner
        • Sub-investigatore:
          • Khaled El-Khawas
        • Sub-investigatore:
          • Vanessa Carnegie
        • Sub-investigatore:
          • Rosalind Lindy Jeffree
  • Nuova Zelanda
      • Auckland, Nuova Zelanda, 1023
        • Non ancora reclutamento
        • Auckland City Hospital
        • Contatto:
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Laura Tincknell
        • Sub-investigatore:
          • Chris Hands
      • Wellington, Nuova Zelanda, 6011

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

1. Età pari o superiore a 18 anni 2. Diagnosi di emorragia subaracnoidea da un aneurisma confermato dall'angiografia con tomografia computerizzata (CTA) o dall'angiografia con sottrazione digitale (DSA) delle arterie intracraniche 3. L'aneurisma è stato garantito 4. Ricovero ospedaliero per aSAH entro 96 ore 5. Attualmente in cura in un ambiente di terapia intensiva

Criteri di esclusione:

1. Impossibile ricevere farmaci enterali 2. Trattamento preesistente con glucocorticoidi o mineralcorticoidi 3. Precedente reazione allergica al fludrocortisone 4. Storia di insufficienza cardiaca, epatica o renale 5. Ipernatriemia o iponatriemia (Na>145mmol/L o Na<125mmol/ L) sul campione di sangue più recente al momento dello screening.

6. Morte ritenuta imminente o inevitabile 7. Gravidanza (confermata o sospetta) 8. Precedente inclusione nello studio FLASH

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Farmaco in studio
Fludrocortisone acetato 100ug Q6 ogni ora, somministrato per via enterale per 14 giorni
Droga: Fludrocortisone
piccola compressa bianca contenente 100 mcg di fludrocortsone
Altri nomi:
  • Flurinef
Comparatore placebo: Placebo
Compressa placebo abbinata Q6 ogni ora, somministrata per via enterale per 14 giorni
Droga: Placebo
Compressa placebo abbinata,

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Scala Rankin modificata
Lasso di tempo: Sei mesi dopo la randomizzazione
La misura del risultato primario sarà il punteggio della scala Rankin modificata (mRS). I punteggi vanno da 0 a 5, dove 0 non indica disabilità e 5 è grave.
Sei mesi dopo la randomizzazione

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Strumento per l'esito dell'emorragia subaracnoidea (SAHOT)
Lasso di tempo: Sei mesi dopo la randomizzazione
La misura dell'esito secondario sarà il punteggio SAHOT (Subaracnoid Haemorrhage Outcome Tool). Cinquantasei domande, punteggio possibile 0-2, punteggio totale massimo = 112.
Sei mesi dopo la randomizzazione

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
mortalità
Lasso di tempo: 90 giorni
Mortalità a 90 giorni
90 giorni
Giorni vivi e liberi dalla terapia intensiva
Lasso di tempo: 90 giorni

Giorni vivi e liberi dalla terapia intensiva

Giorni di vita e liberi da terapia intensiva dalla randomizzazione a 90 giorni
90 giorni
Giorni vivi e a casa
Lasso di tempo: 90 giorni
Numero di giorni di vita e senza terapia intensiva
90 giorni
Incidenza di riammissione in terapia intensiva
Lasso di tempo: 90 giorni
Incidenza di riammissione in terapia intensiva
90 giorni
Incidenza di infarto cerebrale confermato radiologicamente
Lasso di tempo: 90 giorni
Incidenza di infarto cerebrale confermato radiologicamente
90 giorni
Incidenza di risanguinamento dell'aneurisma
Lasso di tempo: 90 giorni
Incidenza di risanguinamento dell'aneurisma
90 giorni
Incidenza dell'idrocefalo
Lasso di tempo: 90 giorni
Incidenza dell'idrocefalo
90 giorni
Incidenza di ipokaliemia
Lasso di tempo: 90 giorni
numero di episodi di ipokaliemia
90 giorni
Incidenza di ipernatriemia
Lasso di tempo: 90 giorni
numero di casi di ipernatriemia
90 giorni
Incidenza del sovraccarico di liquidi
Lasso di tempo: 90 giorni
numero di episodi di sovraccarico di liquidi
90 giorni
Disabilità grave o decesso (punteggio Rankin modificato (mRS) o >=3)
Lasso di tempo: 90 giorni
Disabilità maggiore o morte al giorno 90 (mRS>=3). I punteggi vanno da 0 a 5, dove 0 non indica disabilità e 5 è grave. per soddisfare questo risultato la mRS >=3.
90 giorni
Programma di valutazione della disabilità dell'Organizzazione mondiale della sanità (WHODAS) a 90 giorni dalla randomizzazione
Lasso di tempo: 90 giorni
Programma dell'OMS per la valutazione della disabilità (WHODAS) a 90 giorni dalla randomizzazione. Il punteggio prevede tre passaggi: Passaggio 1: somma dei punteggi degli elementi ricodificati all'interno di ciascun dominio. Passaggio 2: somma di tutti e sei i punteggi del dominio. Fase 3 - Conversione del punteggio riassuntivo in una metrica compresa tra 0 e 100 (dove 0 = nessuna disabilità; 100 = disabilità totale).
90 giorni
Indagine sulla qualità della vita a 90 giorni dopo la randomizzazione
Lasso di tempo: 90 giorni
EQ-5D-5L a 90 giorni dopo la randomizzazione. Il sistema descrittivo comprende cinque dimensioni: mobilità, cura di sé, attività abituali, dolore/disagio e ansia/depressione. Ogni dimensione ha 5 livelli: nessun problema, problemi lievi, problemi moderati, problemi gravi e problemi estremi.
90 giorni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

The George Institute

Investigatori

  • Investigatore principale: Jeremy Cohen, MBBS, Royal Brisbane Hospital, Brisbane, Australia
  • Investigatore principale: Anthony Delaney, MBBS, Royal North Shore Hospital, Sydney, Australia
  • Investigatore principale: Torg Westerlund, MBBS, John Hunter Hospital, Newcastle, Australia
  • Investigatore principale: Andrew Udy, BHB MB ChB, The Alfred Hospital, Melbourne, Australia
  • Investigatore principale: Ian Sepppelt, MBBS, Nepean Blue Mountains Local Health District
  • Investigatore principale: Mak Wei-Yun, MBBS, Monash Medical Centre
  • Investigatore principale: David Bowen, MBBS, Westmead Hospital
  • Investigatore principale: James McCulloch, MBChB, Gold Coast University Hospital
  • Investigatore principale: Humphrey Walker, MBBS, St Vincent's Hospital Melbourne
  • Investigatore principale: Sananta Dash, MBBS, Townsville University Hospital
  • Investigatore principale: Matthew MacPartlin, MBBS, Wollongong Hospital
  • Investigatore principale: Andrew Turner, MBBS, Royal Hobart Hospital
  • Investigatore principale: Gavin Salt, MBBS, Prince of Wales Hospital
  • Investigatore principale: Laura Tincknell, MBBS, Auckland City Hospital
  • Investigatore principale: Jason Wright, MBBS, Wellington City Hospital
  • Investigatore principale: Alex Nesbitt, MBBS, Princess Alexandra Hospital

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

13 agosto 2025

Completamento primario (Stimato)

31 luglio 2029

Completamento dello studio (Stimato)

31 luglio 2030

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

7 maggio 2024

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

7 maggio 2024

Primo Inserito (Effettivo)

10 maggio 2024

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

16 dicembre 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

8 dicembre 2025

Ultimo verificato

1 settembre 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • TGI-CCP-35274
  • 2030936 (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: Australian government, Medical Research Future Fund (MRFF) 2023)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

Sottostudio proposto sull'analisi dell'RNA

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • STUDIO_PROTOCOLLO
  • LINFA
  • ICF

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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