Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Применение флудрокортизона при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии (FLASH)

8 декабря 2025 г. обновлено: The George Institute

Проспективное слепое рандомизированное клиническое исследование флудрокортизона по сравнению с плацебо у пациентов в критическом состоянии с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием

Многоцентровое проспективное слепое рандомизированное клиническое исследование флудрокортизона по сравнению с плацебо у пациентов с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием.

Цель исследования — определить, снижает ли раннее введение энтерального флудрокортизона при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии смертность и зависимость через шесть месяцев.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние (аСАК) — разрушительная форма инсульта, поражающая преимущественно молодую возрастную группу. В Австралии регистрируется около 2000 случаев в год, большинство из которых приходится на пациентов в возрасте от 45 до 64 лет, причем значительное преобладание у женщин. Бремя смертности при этом заболевании велико; Обзор 11 327 случаев с 2000 по 2015 год, проведенный нашей группой, выявил уровень смертности 29% среди пациентов, доживших до госпитализации, без ежегодного улучшения этого показателя, начиная с 2003 года. Более того, у значительной части выживших после аСАК остается резидуальный неврологический дефицит. У выживших наблюдались стойкие нейрокогнитивные изменения, в том числе нарушения памяти, исполнительных функций и речи, усталость, депрессия и посттравматический стресс, что приводило к снижению качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), по сравнению с нормой.

Когнитивные нарушения сохраняются даже у пациентов с предположительно хорошим неврологическим выздоровлением, при этом до 40% пациентов не могут вернуться к прежней работе. Данные нашей группы подтверждают эти результаты, предполагая, что примерно 50% пациентов сообщают, по крайней мере, об умеренной инвалидности через шесть месяцев после выписки из больницы.

Затраты на здравоохранение, связанные с аСАГ, значительны. В Австралии и Новой Зеландии большинство пациентов с аСАК госпитализируются в отделения интенсивной терапии (ОИТ), средняя продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и больнице составляет 9 и 20 дней соответственно. Медианные расходы больницы на лечение пациента с аСАК высокой степени тяжести составляют 41 824 австралийских доллара (межквартильный диапазон от 9 933 до 97 332 австралийских долларов); без учета необходимости реабилитации, постоянного ухода и потери заработка. По данным одного центра, общие затраты больниц за десятилетний период для этой группы оцениваются в 8,3 миллиона долларов; только 52 пациента из 139 пережили госпитализацию. Напротив, 14-дневный курс флудрокортизона стоит чуть более 12 австралийских долларов по сравнению с 4800 австралийскими долларами за занятую койку в отделении интенсивной терапии. Таким образом, ожидается, что недорогое вмешательство, которое сократит пребывание в отделении интенсивной терапии и улучшит результаты, будет иметь существенную экономическую выгоду.

Существует ряд осложнений, связанных с аСАК, из которых гипонатриемия (определяемая как концентрация натрия в сыворотке <135 ммоль/л) является одним из наиболее распространенных с зарегистрированной распространенностью от 35% до 77%7,8. Основной причиной, по-видимому, является синдром потери соли, вызванный секрецией натрийуретических пептидов и связанный с большим диурезом и гиповолемией. Гипонатриемия на фоне аСАК вызывает особую тревогу, так как может усугубить отек головного мозга, а также связана с повышенным риском спазма цереброваскулярных сосудов и инфаркта мозга, а также с увеличением продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии. Наша группа недавно завершила проспективный анализ 356 пациентов с аСАК из Австралии и Новой Зеландии и продемонстрировала, что пациенты, у которых концентрация натрия снижается во время пребывания в отделении интенсивной терапии, имеют более высокую вероятность худшего неврологического исхода через 6 месяцев по сравнению с пациентами в отделении интенсивной терапии. у которых концентрация натрия остается стабильной.

Лечение гипонатриемии при аСАК осложняется необходимостью поддержания нейтрального баланса жидкости, поскольку снижение объема циркулирующей крови связано с повышенным риском церебрального вазоспазма и отсроченного неврологического дефицита. Стандартное лечение включает внутривенную реанимацию и использование гипертонических солевых растворов. Эти вмешательства требуют частых анализов крови, строгого внимания к балансу жидкости и центрального венозного доступа, который может быть обеспечен только в отделениях интенсивной терапии или отделениях с высокой степенью зависимости.

Флудрокортизон – синтетический адренокортикальный стероид, обладающий мощной минералокортикоидной активностью. В стандартных дозах он вызывает значительную задержку натрия и жидкости и увеличивает выведение калия с мочой. В настоящее время он одобрен Ассоциацией терапевтических товаров только для лечения болезни Аддисона и адреногенитального синдрома потери соли, и его цена составляет 20 центов за дозу (таблетка 100 мкг).

Ранее проводились два рандомизированных исследования, в которых изучалось влияние лечения флудрокортизоном на гипонатриемию и баланс натрия при аСАК. Mori и соавт. рандомизировали 30 пациентов с аСАК и продемонстрировали, что флудрокортизон значительно снижает экскрецию натрия с мочой и снижает частоту гипонатриемии по сравнению со стандартным лечением. Аналогичные результаты были отмечены в исследовании 91 пациента с аСАК, проведенном Hasan et al., которые также сообщили о более низкой частоте церебральной ишемии в группе, получавшей флудрокортизон, по сравнению со стандартным лечением (22% против 31% соответственно, p=0,3). Исследования не были слепыми, и гипонатриемия не была критерием включения. Более недавнее исследование по лечению солевого истощения головного мозга вследствие туберкулезного менингита продемонстрировало, что у пациентов, получавших флудрокортизон, концентрация натрия в сыворотке корректировалась значительно быстрее, чем у тех, кто получал плацебо (4 дня против 15 дней; p = 0,004), и у них наблюдалась значительно более низкая заболеваемость. глубокого пограничного инфаркта головного мозга (6% против 33%, р=0,04).

В двух систематических обзорах изучалась роль флудрокортизона в предотвращении гипонатриемии и улучшении исходов при аСАК. Кокрейновский обзор, опубликованный в 2005 году, выявил два предыдущих исследования применения флудрокортизона при аСАК, описанных выше, оба из которых были проведены более двадцати лет назад. В анализ также было включено исследование с использованием гидрокортизона (который также обладает минералокортикоидным действием). Сообщалось, что лечение минералокортикоидами флудрокортизоном снижает относительный риск отсроченной церебральной ишемии (DCI); (ОР 0,65; 95% ДИ 0,33–1,27) и о плохом исходе; (ОР 0,33; 95% ДИ 0,03–3,20). Объединенная оценка показала, что эти методы лечения были связаны с увеличением частоты побочных эффектов; (ОР 1,75; 95% ДИ 1,03–2,95). Однако этот результат, по-видимому, был вызван главным образом увеличением частоты гипергликемии в исследовании гидрокортизона, тогда как в двух исследованиях флудрокортизона не сообщалось об увеличении побочных эффектов. Авторы пришли к выводу, что число участников слишком мало, чтобы сделать окончательные выводы об эффективности флудрокортизона, и что необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования.

Второй систематический обзор, опубликованный в 2017 году, выявил только одно дополнительное исследование флудрокортизона по сравнению с анализом 2005 года; Однако это было обсервационное исследование до и после, а не клиническое исследование. Авторы установили, что лечение флудрокортизоном приводило к уменьшению гипонатриемии, натрийуреза и сокращения объема циркулирующей крови. Не было выявлено статистически значимого влияния лечения минералокортикоидами на симптоматический вазоспазм или DCI (ОР 0,6; 95% ДИ 0,35–1,03). хотя 95% ДИ был в пользу клинической пользы (рис. 2). Авторы пришли к выводу, что имеющихся данных недостаточно для определения эффекта лечения флудрокортизоном, поскольку включенные исследования были недостаточными и что необходимы более крупные рандомизированные исследования.

Рекомендации Общества нейрокритической помощи по лечению аСАК отмечают, что флудрокортизон можно использовать для лечения гипонатриемии и/или гиповолемии, но не дают рекомендаций по его использованию в целях профилактики. Он кажется безопасным и хорошо переносится – ожидаемые побочные эффекты включают гипокалиемию, гипертонию и отек легких, но они встречаются редко. Мори и др. сообщили о повышении частоты транзиторной гипокалиемии. Hasan и соавт. отметили 4 эпизода отека легких – по 2 в группах, принимавших флудрокортизон, и в контрольной группе.

Хотя в некоторых клинических руководствах флудрокортизон предлагается в качестве потенциального средства лечения гипонатриемии при аСАК, он не получил широкого применения; Данные наших наблюдений в отделениях интенсивной терапии Австралии показали, что флудрокортизон назначали менее 10% пациентов. Следует отметить, что эти пациенты имели лучшие функциональные результаты через шесть месяцев. Вероятная причина отсутствия широкого внедрения в клиническую практику заключается в том, что исследования Мори и Хасана, о которых говорилось выше, были небольшими, неслепыми и опубликованы более двадцати лет назад. За этот период времени не только существенно изменились методы лечения аСАК, но ни одно из исследований не имело достаточной мощности для выявления улучшений в результатах, ориентированных на пациента. Авторы последнего метаанализа пришли к выводу, что существующие данные не отражают текущую практику, исследования были небольшими, и поэтому для подтверждения этих результатов требовались крупные проспективные РКИ.

Недавние обзоры показали, что флудрокортизон может быть полезным дополнением при лечении и профилактике гипонатриемии при аСАК, но имеющихся данных недостаточно для выработки рекомендаций по лечению. Таким образом, флудрокортизон может предотвратить развитие гипонатриемии при аСАК и привести к улучшению исходов; это будет первое адекватно спланированное исследование для проверки этой гипотезы.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

524

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Jeremy Cohen, MBBS
  • Номер телефона: +610732327000
  • Электронная почта: cohenjeremy@me.com

Учебное резервное копирование контактов

Места учебы

  • Австралия
    • New South Wales
      • New Lambton Heights, New South Wales, Австралия, 2042
        • Еще не набирают
        • John Hunter Hospital
        • Контакт:
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Torg Westerlund
        • Младший исследователь:
          • Andrew Chow
      • Penrith, New South Wales, Австралия, 2747
        • Рекрутинг
        • Nepean Hospital
        • Контакт:
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Ian Seppelt
        • Младший исследователь:
          • Idunn Morris
      • Randwick, New South Wales, Австралия, 2031
      • St Leonards, New South Wales, Австралия, 2065
        • Еще не набирают
        • Royal North Shore Hospital
        • Главный следователь:
          • Anthony Delaney
        • Контакт:
        • Контакт:
        • Младший исследователь:
          • Christopher Anderson
        • Младший исследователь:
          • Tessa Garside
        • Младший исследователь:
          • Celia Bradford
        • Младший исследователь:
          • Lachlan Donaldson
      • Westmead, New South Wales, Австралия, 2145
        • Еще не набирают
        • Westmead Hospital
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • David Bowen
      • Wollongong, New South Wales, Австралия, 2521
    • Queensland
      • Brisbane, Queensland, Австралия, 4029
        • Еще не набирают
        • Royal Brisbane Women's Hospital
        • Контакт:
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Jeremy Cohen
        • Младший исследователь:
          • Judith Bellapart-Rubio
      • Gold Coast, Queensland, Австралия, 4215
      • Townsville, Queensland, Австралия, 4814
      • Woolloongabba, Queensland, Австралия, 4102
        • Еще не набирают
        • Princess Alexandra Hospital
        • Контакт:
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Kyle White
    • Tasmania
      • Hobart, Tasmania, Австралия, 7000
    • Victoria
      • Clayton, Victoria, Австралия, 3168
        • Еще не набирают
        • Monash Medical Centre
        • Контакт:
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Mak Wei-Yun
        • Младший исследователь:
          • Yahya Shehabi
        • Младший исследователь:
          • Christopher Shaw
        • Младший исследователь:
          • Wisam Al-Bassam
      • Fitzroy, Victoria, Австралия, 3065
        • Еще не набирают
        • St Vincent's Hospital (Melbourne)
        • Контакт:
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Humphrey (George) Walker
      • Melbourne, Victoria, Австралия, 3044
        • Еще не набирают
        • The Alfred Hospital
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Andrew Udy
        • Контакт:
        • Младший исследователь:
          • Toby Jeffcote
        • Младший исследователь:
          • Dashiell Gantner
        • Младший исследователь:
          • Khaled El-Khawas
        • Младший исследователь:
          • Vanessa Carnegie
        • Младший исследователь:
          • Rosalind Lindy Jeffree
  • Новая Зеландия
      • Auckland, Новая Зеландия, 1023
        • Еще не набирают
        • Auckland City Hospital
        • Контакт:
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Laura Tincknell
        • Младший исследователь:
          • Chris Hands
      • Wellington, Новая Зеландия, 6011
        • Еще не набирают
        • Wellington Hospital
        • Главный следователь:
          • Jason Wright
        • Контакт:
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет и старше 2. Установлен диагноз субарахноидального кровоизлияния из аневризмы, подтвержденный компьютерной томографической ангиографией (КТА) или цифровой субтракционной ангиографией (ДСА) внутричерепных артерий 3. Установлена ​​аневризма 4. Госпитализация по поводу аСАК в течение 96 часов 5. В настоящее время находится на лечении в отделении интенсивной терапии.

Критерий исключения:

1. Невозможность приема энтеральных препаратов 2. Предыдущее лечение глюкокортикоидами или минералокортикоидами 3. Предыдущая аллергическая реакция на флудрокортизон 4. Сердечная, печеночная или почечная недостаточность в анамнезе 5. Гипернатриемия или гипонатриемия (Na>145 ммоль/л или Na<125 ммоль/л) L) на последнем образце крови на момент скрининга.

6. Смерть считается неизбежной или неизбежной. 7. Беременность (подтвержденная или предполагаемая). 8. Предыдущее включение в исследование FLASH.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Четырехместный

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Исследуемый препарат
Флудрокортизона ацетат 100 мкг каждые 6 часов, вводится энтерально в течение 14 дней.
Лекарство: Флудрокортизон
маленькая белая таблетка, содержащая 100 мкг флудрокортсона.
Другие имена:
  • Флуринеф
Плацебо Компаратор: Плацебо
Соответствующая таблетка плацебо Q6, вводимая энтерально каждый час в течение 14 дней.
Лекарство: Плацебо
Соответствующая таблетка плацебо,

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Модифицированная шкала Рэнкина
Временное ограничение: Через шесть месяцев после рандомизации
Первичным показателем результата будет оценка по модифицированной шкале Рэнкина (mRS). Баллы варьируются от 0 до 5, где 0 – отсутствие инвалидности, а 5 – тяжелая форма.
Через шесть месяцев после рандомизации

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Инструмент для оценки результатов субарахноидального кровоизлияния (SAHOT)
Временное ограничение: Через шесть месяцев после рандомизации
Вторичным показателем результата будет оценка по шкале оценки результатов субарахноидального кровоизлияния (SAHOT). Пятьдесят шесть вопросов, возможный балл 0–2, максимальный общий балл = 112.
Через шесть месяцев после рандомизации

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
смертность
Временное ограничение: 90 дней
90-дневная смертность
90 дней
Дни живы и свободны от отделения интенсивной терапии
Временное ограничение: 90 дней

Дни живы и свободны от отделения интенсивной терапии

Количество дней жизни и отсутствия в отделении интенсивной терапии от рандомизации до 90 дней.
90 дней
Дни жизни и дома
Временное ограничение: 90 дней
Количество дней жизни и отсутствия в отделении интенсивной терапии
90 дней
Частота повторной госпитализации в отделение интенсивной терапии
Временное ограничение: 90 дней
Частота повторной госпитализации в отделение интенсивной терапии
90 дней
Частота радиологически подтвержденного инфаркта головного мозга
Временное ограничение: 90 дней
Частота радиологически подтвержденного инфаркта головного мозга
90 дней
Частота повторного кровотечения из аневризмы
Временное ограничение: 90 дней
Частота повторного кровотечения из аневризмы
90 дней
Частота гидроцефалии
Временное ограничение: 90 дней
Частота гидроцефалии
90 дней
Частота гипокалиемии
Временное ограничение: 90 дней
количество эпизодов гипокалиемии
90 дней
Частота гипернатриемии
Временное ограничение: 90 дней
количество случаев гипернатриемии
90 дней
Частота перегрузки жидкостью
Временное ограничение: 90 дней
количество случаев перегрузки жидкостью
90 дней
Серьезная инвалидность или смерть (модифицированная шкала Рэнкина (mRS) или >=3)
Временное ограничение: 90 дней
Серьезная инвалидность или смерть на 90-й день (mRS>=3). Баллы варьируются от 0 до 5, где 0 – отсутствие инвалидности, а 5 – тяжелая форма. для достижения этого результата mRS >=3.
90 дней
График оценки инвалидности Всемирной организации здравоохранения (WHODAS) через 90 дней после рандомизации
Временное ограничение: 90 дней
График оценки инвалидности ВОЗ (WHODAS) через 90 дней после рандомизации. Подсчет баллов состоит из трех этапов: Шаг 1. Суммирование оценок перекодированных элементов в каждом домене. Шаг 2. Суммирование всех шести оценок доменов. Шаг 3. Преобразование итогового балла в метрику от 0 до 100 (где 0 = отсутствие инвалидности; 100 = полная инвалидность).
90 дней
Исследование качества жизни через 90 дней после рандомизации
Временное ограничение: 90 дней
EQ-5D-5L через 90 дней после рандомизации. Описательная система включает пять измерений: мобильность, уход за собой, обычная деятельность, боль/дискомфорт и тревога/депрессия. Каждое измерение имеет 5 уровней: нет проблем, небольшие проблемы, умеренные проблемы, серьезные проблемы и крайние проблемы.
90 дней

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

The George Institute

Следователи

  • Главный следователь: Jeremy Cohen, MBBS, Royal Brisbane Hospital, Brisbane, Australia
  • Главный следователь: Anthony Delaney, MBBS, Royal North Shore Hospital, Sydney, Australia
  • Главный следователь: Torg Westerlund, MBBS, John Hunter Hospital, Newcastle, Australia
  • Главный следователь: Andrew Udy, BHB MB ChB, The Alfred Hospital, Melbourne, Australia
  • Главный следователь: Ian Sepppelt, MBBS, Nepean Blue Mountains Local Health District
  • Главный следователь: Mak Wei-Yun, MBBS, Monash Medical Centre
  • Главный следователь: David Bowen, MBBS, Westmead Hospital
  • Главный следователь: James McCulloch, MBChB, Gold Coast University Hospital
  • Главный следователь: Humphrey Walker, MBBS, St Vincent's Hospital Melbourne
  • Главный следователь: Sananta Dash, MBBS, Townsville University Hospital
  • Главный следователь: Matthew MacPartlin, MBBS, Wollongong Hospital
  • Главный следователь: Andrew Turner, MBBS, Royal Hobart Hospital
  • Главный следователь: Gavin Salt, MBBS, Prince Of Wales Hospital
  • Главный следователь: Laura Tincknell, MBBS, Auckland City Hospital
  • Главный следователь: Jason Wright, MBBS, Wellington City Hospital
  • Главный следователь: Alex Nesbitt, MBBS, Princess Alexandra Hospital

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

13 августа 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

31 июля 2029 г.

Завершение исследования (Оцененный)

31 июля 2030 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

7 мая 2024 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

7 мая 2024 г.

Первый опубликованный (Действительный)

10 мая 2024 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

16 декабря 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

8 декабря 2025 г.

Последняя проверка

1 сентября 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • TGI-CCP-35274
  • 2030936 (Другой номер гранта/финансирования: Australian government, Medical Research Future Fund (MRFF) 2023)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Предлагаемое подисследование по анализу РНК

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • STUDY_PROTOCOL
  • САП
  • МКФ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться