동맥류 지주막하 출혈에서 FLudrocortisone 투여 (FLASH)

동맥류 지주막하 출혈(aSAH)은 젊은 연령층에 주로 영향을 미치는 파괴적인 형태의 뇌졸중입니다. 호주에서는 연간 약 2000건의 사례가 발생하며, 대부분은 45~64세 사이의 환자에서 발생하며 여성의 비율이 상당합니다. 이 상태의 사망률은 높습니다. 우리 그룹이 2000년부터 2015년까지 11,327건의 사례를 검토한 결과, 병원에 입원할 때까지 살아남은 환자의 사망률이 29%인 것으로 나타났으며, 2003년부터 이 비율은 연간 개선되지 않았습니다. 더욱이 aSAH 생존자의 상당 부분은 신경학적 결손이 남아있습니다. 생존자에게서 기억력 장애, 실행 기능 및 언어 장애, 피로, 우울증, 외상 후 스트레스 등 지속적인 신경인지 변화가 보고되었으며, 이로 인해 건강 관련 삶의 질(HRQoL)이 정상보다 낮아졌습니다.

인지 장애는 신경학적 회복이 양호한 환자에서도 지속되며, 최대 40%의 환자는 이전 직업으로 돌아갈 수 없습니다. 우리 그룹의 데이터는 이러한 결과를 뒷받침하며, 환자의 약 50%가 퇴원 후 6개월 동안 최소한 중등도의 장애를 보고한 것으로 나타났습니다.

aSAH와 관련된 의료 비용은 상당합니다. 호주와 뉴질랜드에서는 대부분의 aSAH 환자가 중환자실(ICU)에 입원하고 중환자실과 병원에서 각각 평균 ​​체류 기간은 9일과 20일입니다. 높은 등급의 aSAH 환자를 관리하는 데 드는 평균 병원 비용은 A$41,824(사분위간 범위 A$9,933-A$97,332)입니다. 재활의 필요성, 지속적인 치료 및 소득 손실을 고려하지 않고. 단일 센터의 데이터에 따르면 이 코호트에 대해 10년 동안 총 병원 비용이 830만 달러로 추정되었습니다. 139명 중 52명만이 입원에서 살아남았습니다. 대조적으로, 14일 코스의 플루드로코르티손 비용은 ICU 입원일에 대한 A$4,800에 비해 A$12가 조금 넘습니다. 따라서 ICU 체류 기간을 줄이고 결과를 개선하는 저비용 개입은 상당한 경제적 이익을 가져올 것으로 예상됩니다.

aSAH와 관련된 여러 가지 합병증이 있으며, 그 중 저나트륨혈증(혈청 나트륨 농도 <135mmol/L로 정의됨)은 유병률이 35%~77%로 보고된 가장 흔한 합병증 중 하나입니다.7,8 주요 원인은 나트륨 이뇨 펩타이드의 분비로 인한 염분 소모 증후군으로 보이며, 이는 다량의 소변량 및 저혈량증과 관련됩니다. aSAH 상황에서 저나트륨혈증은 뇌부종을 악화시킬 수 있고 뇌혈관 경련 및 뇌경색의 위험 증가, 중환자실 입원 기간 연장과 관련이 있기 때문에 특히 우려됩니다. 우리 그룹은 최근 호주와 뉴질랜드의 aSAH 환자 356명에 대한 전향적 분석을 완료했으며, ICU 입원 기간 동안 나트륨 농도가 감소한 환자는 6개월 후 신경학적 결과가 더 나빠질 가능성이 더 높다는 것을 입증했습니다. 나트륨 농도가 일정하게 유지되는 사람.

aSAH에서 저나트륨혈증의 관리는 중성 체액 균형을 유지해야 하기 때문에 복잡합니다. 순환 혈액량이 감소하면 뇌혈관경련 위험이 증가하고 신경학적 결손이 지연될 수 있기 때문입니다. 표준 치료는 IV 볼륨 소생술과 고장성 식염수 용액의 사용으로 구성됩니다. 이러한 개입에는 빈번한 혈액 검사, 체액 균형 및 중심 정맥 접근에 대한 엄격한 주의가 필요하며 이는 ICU 또는 의존도가 높은 병동에서만 제공될 수 있습니다.

Fludrocortisone은 강력한 미네랄코르티코이드 활성을 지닌 합성 부신피질 스테로이드입니다. 표준 용량에서는 상당한 나트륨 및 체액 저류가 발생하고 요로 칼륨 배설이 증가합니다. 현재 애디슨병 및 염분소실 부신생식기 증후군 치료용으로만 치료용품협회의 승인을 받았으며 가격은 용량당 20c(100μg 정제)입니다.

aSAH의 저나트륨혈증 및 나트륨 균형에 대한 플루드로코르티손 치료의 효과를 조사한 이전의 두 가지 무작위 시험이 있습니다. Mori 등은 aSAH 환자 30명을 무작위로 배정하여 표준 관리에 비해 플루드로코르티손이 소변 나트륨 배설을 크게 감소시키고 저나트륨혈증 발생률을 감소시키는 것을 입증했습니다. Hasan 등이 91명의 aSAH 환자를 대상으로 한 연구에서도 유사한 결과가 나타났으며, Hasan 등은 표준 치료에 비해 플루드로코르티손을 투여받은 그룹에서 뇌허혈 발생률이 더 낮다고 보고했습니다(각각 22% 대 31%, p=0.3). 임상시험은 맹검법이 아니었고 저나트륨혈증은 포함 기준이 아니었습니다. 결핵성 수막염에 따른 뇌 염분 소모 치료에 대한 보다 최근의 시험에서는 플루드로코르티손을 투여받은 환자가 위약을 투여받은 환자보다 혈청 나트륨 농도를 훨씬 더 빨리 교정했으며(4일 대 15일, p=0.004) 발생률도 현저히 낮았습니다. 심경계지대 뇌경색의 비율(6% 대 33%, p=0.04).

두 가지 체계적인 검토에서 저나트륨혈증을 예방하고 aSAH의 결과를 개선하는 데 있어 플루드로코르티손의 역할을 조사했습니다. 2005년에 발표된 Cochrane 리뷰에서는 위에 설명된 aSAH에서 플루드로코르티손에 대한 두 가지 이전 시험이 확인되었으며, 둘 다 20년 전에 수행되었습니다. 하이드로코르티손(미네랄코르티코이드 작용도 있음)을 사용한 연구도 분석에 포함되었습니다. 플루드로코르티손을 이용한 미네랄코르티코이드 치료는 지연성 뇌허혈(DCI)의 상대적 위험을 감소시키는 것으로 보고되었습니다. (RR 0.65; 95% CI 0.33-1.27) 결과가 좋지 않습니다. (RR 0.33;95% CI 0.03-3.20). 통합 추정치는 이러한 치료법이 부작용 비율 증가와 관련이 있음을 보여주었습니다. (RR 1.75;95% CI 1.03-2.95). 그러나 이러한 발견은 주로 하이드로코르티손 시험에서 고혈당증 비율이 증가했기 때문에 발생한 것으로 보인 반면, 플루드로코르티손에 대한 두 시험에서는 부작용이 증가하지 않았다고 보고되었습니다. 저자들은 참가자 수가 너무 적어 플루드로코르티손의 효능에 대한 확실한 결론을 도출할 수 없으며 추가 무작위 대조 시험이 필요하다고 결론지었습니다.

2017년에 발표된 두 번째 체계적 검토에서는 2005년 분석에 포함된 플루드로코르티손에 대한 추가 연구를 단 한 건만 확인했습니다. 그러나 이는 임상시험이 아닌 전후 관찰연구였다. 저자들은 플루드로코르티손 치료가 저나트륨혈증, 나트륨 이뇨 및 순환량 수축을 감소시키는 것으로 확인했습니다. 증상성 혈관경련 또는 DCI에 대한 미네랄코르티코이드 치료의 통계적으로 유의미한 효과는 없었습니다(RR 0.6; 95% CI 0.35-1.03). 95% CI는 임상적 이점에 우호적이었지만(그림 2). 저자들은 포함된 연구의 유효성이 부족하고 대규모 무작위 시험이 필요하기 때문에 현재의 증거가 플루드로코르티손 치료의 효과를 결정하는 데 충분하지 않다고 결론지었습니다.

aSAH에 대한 신경중병치료학회 치료 지침에서는 플루드로코르티손이 저나트륨혈증 및/또는 저혈량증의 치료에 사용될 수 있지만 예방에 사용하는 것에 대해서는 권장하지 않는다고 설명합니다. 이는 안전하고 내약성이 좋은 것으로 보입니다. 예상되는 부작용에는 저칼륨혈증, 고혈압 및 폐부종이 포함되지만 이러한 경우는 드뭅니다. Mori 등은 일시적인 저칼륨혈증의 발생률이 증가했다고 보고했습니다. Hasan 등은 플루드로코르티손 그룹과 대조군에서 각각 2번, 4번의 폐부종 에피소드를 기록했습니다.

일부 임상 지침에서는 aSAH의 저나트륨혈증에 대한 잠재적인 치료법으로 플루드로코르티손을 제안했지만 널리 사용되지는 않습니다. 호주 ICU의 관찰 데이터에 따르면 환자 코호트의 10% 미만이 플루드로코르티손을 처방받은 것으로 나타났습니다. 주목할 만한 점은 이 환자들이 6개월 후에 더 나은 기능적 결과를 보였다는 것입니다. 임상 실습에 널리 채택되지 않은 이유는 위에서 논의한 Mori와 Hasan의 시험이 규모가 작고 눈가림이 아니며 20년 전에 발표되었기 때문입니다. 해당 기간 동안 aSAH 관리가 크게 변경되었을 뿐만 아니라, 두 임상시험 모두 환자 중심 결과의 개선을 감지할 만큼 충분히 강력하지 않았습니다. 가장 최근 메타 분석의 저자는 기존 데이터가 현재 관행을 반영하지 않고 임상시험 규모가 작으므로 이러한 결과를 확인하려면 대규모 전향적 RCT가 필요하다고 결론지었습니다.

최근 리뷰에서는 플루드로코르티손이 aSAH의 저나트륨혈증 치료 및 예방에 유용한 보조제가 될 수 있지만 현재 근거가 치료 권장사항을 제시하기에는 불충분하다는 점을 강조했습니다. 따라서 플루드로코르티손은 aSAH에서 저나트륨혈증의 발병을 예방하고 결과를 개선할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 이는 이 가설을 테스트하기 위해 적절하게 설계된 최초의 시험이 될 것입니다.