Administrasjon av fludrokortison ved aneurysmal subaraknoidalblødning (FLASH)

Aneurysmal subaraknoidal blødning (aSAH) er en ødeleggende form for hjerneslag, som hovedsakelig rammer en yngre aldersgruppe. Det er omtrent 2000 tilfeller per år i Australia, hvor de fleste forekommer hos pasienter mellom 45 og 64 år og med en betydelig kvinnelig overvekt. Dødelighetsbyrden for denne tilstanden er høy; en gjennomgang av 11 327 tilfeller fra 2000 til 2015 av vår gruppe avslørte en dødelighet på 29 % hos pasienter som overlevde til sykehusinnleggelse, uten noen årlig forbedring i denne raten fra 2003 og utover. Dessuten sitter en betydelig andel av overlevende fra aSAH igjen med gjenværende nevrologiske mangler. Vedvarende nevrokognitive endringer inkludert underskudd i hukommelse, eksekutiv funksjon og språk, tretthet, depresjon og posttraumatisk stress er rapportert hos overlevende, noe som har resultert i lavere enn normalt helserelatert livskvalitet (HRQoL).

Kognitiv svekkelse vedvarer selv hos pasienter med antatt god nevrologisk restitusjon, med opptil 40 % av pasientene som ikke kan gå tilbake til sitt tidligere yrke. Data fra vår gruppe støtter disse funnene, og antyder at omtrent 50 % av pasientene rapporterer minst en moderat funksjonshemming seks måneder etter utskrivning fra sykehus.

Helsekostnadene forbundet med aSAH er betydelige. I Australia og New Zealand er de fleste pasienter med aSAH innlagt på en intensivavdeling (ICU), og har en median liggetid på henholdsvis 9 og 20 dager på intensivavdeling og sykehus. Median sykehuskostnad for å behandle en pasient med høy grad av aSAH er A$41.824 (interkvartilt område A$9.933-A$97.332); uten å ta hensyn til behovet for rehabilitering, løpende pleie, og tap av arbeidsfortjeneste. Data fra et enkelt senter estimerte totale sykehuskostnader over en tiårsperiode for denne kohorten til $8,3 millioner; bare 52 pasienter av 139 overlevde sykehusinnleggelse. I motsetning til dette koster en 14-dagers kurs med fludrokortison litt over 12 USD sammenlignet med 4800 USD for en dag med opptatt intensivavdeling. En lavkostnadsintervensjon som reduserte oppholdet på intensivavdelingen og forbedrede resultater vil derfor forventes å ha en betydelig økonomisk fordel.

Det er en rekke komplikasjoner assosiert med aSAH, hvorav hyponatremi (definert som en serumnatriumkonsentrasjon <135mmol/L) er en av de vanligste med en rapportert prevalens på mellom 35% og 77%.7,8 Den primære årsaken ser ut til å være et saltsvinnsyndrom forårsaket av sekresjon av natriuretiske peptider og assosiert med store urinutslipp og hypovolemi. Hyponatremi ved bruk av aSAH er spesielt bekymringsfullt, siden det kan forverre cerebralt ødem og er også assosiert med økt risiko for cerebrovaskulær vasospasme og hjerneinfarkt, samt en lengre varighet av innleggelse på intensivavdelingen. Vår gruppe har nylig fullført en prospektiv analyse av 356 pasienter med aSAH fra Australia og New Zealand og vist at pasienter hvor natriumkonsentrasjonen synker i løpet av intensivoppholdet har en høyere sannsynlighet for et dårligere nevrologisk utfall etter 6 måneder sammenlignet med de pasientene i som natriumkonsentrasjonen forblir stabil.

Håndtering av hyponatremi i aSAH er komplisert av behovet for å opprettholde en nøytral væskebalanse, da et redusert sirkulerende blodvolum er assosiert med økt risiko for cerebral vasospasme og forsinket nevrologisk underskudd. Standardbehandling omfatter IV-volumgjenoppliving og bruk av hypertone saltvannsløsninger. Disse intervensjonene krever hyppige blodprøver, streng oppmerksomhet på væskebalanse og sentral venøs tilgang, som kun kan gis på intensivavdelinger eller enheter med høy avhengighet.

Fludrokortison er et syntetisk binyrebarksteroid som har kraftig mineralokortikoid aktivitet. I standarddoser produserer det betydelig natrium- og væskeretensjon og øker utskillelsen av kalium i urinen. Det er foreløpig kun godkjent av Therapeutic Goods Association for behandling av Addisons sykdom og salt-losing adrenogenital syndrom og er priset til 20c per dose (100 µg tablett).

Det er to tidligere randomiserte studier som har undersøkt effekten av fludrokortisonbehandling på hyponatremi og natriumbalanse i aSAH. Mori et al randomiserte 30 pasienter med aSAH og viste at fludrokortison signifikant reduserte urinutskillelse av natrium og reduserte forekomsten av hyponatremi sammenlignet med standardbehandling. Lignende funn ble notert i en studie av 91 aSAH-pasienter av Hasan et al, som også rapporterte en lavere forekomst av cerebral iskemi i gruppen som fikk fludrokortison sammenlignet med standardbehandling (henholdsvis 22 % vs 31 %, p=0,3). Forsøkene ble ikke blindet, og hyponatremi var ikke et inklusjonskriterium. En nyere studie med behandling av cerebral saltsvinn sekundært til tuberkuløs meningitt viste at pasienter som fikk fludrokortison korrigerte serumnatriumkonsentrasjonen betydelig raskere enn de som fikk placebo (4 dager mot 15 dager; p=0,004), og hadde en signifikant lavere forekomst. av hjerneinfarkt i dyp kantsone (6 % vs 33 %, p=0,04).

To systematiske oversikter har undersøkt rollen til fludrokortison i forebygging av hyponatremi og forbedring av utfall ved aSAH. En Cochrane-gjennomgang publisert i 2005 identifiserte de to tidligere forsøkene med fludrokortison i aSAH beskrevet ovenfor, som begge ble utført for over tjue år siden. En studie med hydrokortison (som også har mineralkortikoidvirkning) ble også inkludert i analysen. Mineralokortikoidbehandling med fludrokortison ble rapportert å redusere den relative risikoen for forsinket cerebral iskemi (DCI); (RR 0,65; 95 % KI 0,33-1,27) og med dårlig resultat; (RR 0,33; 95 % KI 0,03-3,20). Et samlet estimat viste at disse behandlingene var assosiert med økt forekomst av bivirkninger; (RR 1,75; 95 % KI 1,03-2,95). Imidlertid så dette funnet ut til å være generert hovedsakelig av den økte frekvensen av hyperglykemi i hydrokortisonstudien, mens de to studiene med fludrokortison ikke rapporterte noen økning i bivirkninger. Forfatterne konkluderte med at deltakerantallet var for lite til å trekke definitive konklusjoner om effekten av fludrokortison og at ytterligere randomiserte kontrollerte studier var nødvendig.

Den andre systematiske oversikten publisert i 2017 identifiserte bare én ekstra studie av fludrokortison til de i 2005-analysen; Dette var imidlertid en observasjonsstudie før og etter, ikke en klinisk studie. Forfatterne identifiserte at fludrokortisonbehandling førte til en reduksjon i hyponatremi, natriurese og sirkulerende volumkontraksjon. Det var ingen statistisk signifikant effekt av mineralokortikoidbehandling på symptomatisk vasospasme eller DCI (RR 0,6; 95 % KI 0,35-1,03), selv om 95 % KI var i favør av klinisk fordel (Figur 2). Forfatterne konkluderte med at dagens bevis ikke var tilstrekkelig til å bestemme effekten av fludrokortisonbehandling fordi de inkluderte studiene var underkraftige, og at større randomiserte studier var berettiget.

The Neurocritical Care Societys behandlingsretningslinjer for aSAH kommenterer at fludrokortison kan brukes til behandling av hyponatremi og/eller hypovolemi, men gir ingen anbefaling for bruk i forebygging. Det ser ut til å være trygt og godt tolerert - forventede bivirkninger inkluderer hypokalemi, hypertensjon og lungeødem, men disse ser ut til å være sjeldne. Mori et al rapporterte en økt forekomst av forbigående hypokalemi. Hasan et al bemerket 4 episoder med lungeødem - 2 hver i fludrokortison- og kontrollgruppene.

Selv om noen kliniske retningslinjer har foreslått fludrokortison som en potensiell behandling for hyponatremi ved aSAH, er det ikke mye brukt; Våre observasjonsdata fra australske intensivavdelinger har vist at mindre enn 10 % av pasientkohorten ble foreskrevet fludrokortison. Disse pasientene hadde bedre funksjonelle resultater etter seks måneder. Den sannsynlige årsaken til mangelen på utbredt adopsjon i klinisk praksis er at studiene av Mori og Hasan diskutert ovenfor var små, ublindede og publisert for over tjue år siden. Ikke bare har håndteringen av aSAH endret seg vesentlig i denne tidsperioden, men ingen av studiene var tilstrekkelig kraftfulle til å oppdage forbedringer i pasientsentrerte utfall. Forfatterne av den siste metaanalysen konkluderte med at de eksisterende dataene ikke reflekterte gjeldende praksis, forsøkene var små, og at det var nødvendig med store prospektive RCT for å bekrefte disse funnene.

Nyere vurderinger har fremhevet at fludrokortison kan være et nyttig tillegg i behandling og forebygging av hyponatremi ved aSAH, men at dagens bevis er utilstrekkelig til å gi behandlingsanbefalinger. Fludrokortison har derfor potensial til å forhindre utbruddet av hyponatremi i aSAH og føre til forbedrede resultater; dette vil være den første tilstrekkelig utformede studien for å teste denne hypotesen.