Fludrocortison-Verabreichung bei aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (FLASH)

Die aneurysmatische Subarachnoidalblutung (aSAH) ist eine verheerende Form des Schlaganfalls, von der überwiegend eine jüngere Altersgruppe betroffen ist. In Australien gibt es etwa 2000 Fälle pro Jahr, wobei die Mehrzahl bei Patienten im Alter zwischen 45 und 64 Jahren auftritt und ein deutlicher Frauenanteil vorherrscht. Die Sterblichkeitslast dieser Erkrankung ist hoch; Eine Untersuchung von 11.327 Fällen von 2000 bis 2015 durch unsere Gruppe ergab eine Sterblichkeitsrate von 29 % bei Patienten, die bis zur Krankenhauseinweisung überlebten, wobei es seit 2003 keine jährliche Verbesserung dieser Rate gab. Darüber hinaus weist ein erheblicher Anteil der Überlebenden einer aSAH verbleibende neurologische Defizite auf. Bei Überlebenden wurde über anhaltende neurokognitive Veränderungen berichtet, darunter Gedächtnis-, Exekutiv- und Sprachdefizite, Müdigkeit, Depressionen und posttraumatischer Stress, die zu einer schlechteren gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) als normal führten.

Die kognitive Beeinträchtigung bleibt auch bei Patienten mit vermeintlich guter neurologischer Genesung bestehen, wobei bis zu 40 % der Patienten nicht in der Lage sind, in ihren vorherigen Beruf zurückzukehren. Daten unserer Gruppe stützen diese Ergebnisse und legen nahe, dass etwa 50 % der Patienten sechs Monate nach der Entlassung aus dem Krankenhaus über eine mindestens mittelschwere Behinderung berichten.

Die mit aSAH verbundenen Gesundheitskosten sind erheblich. In Australien und Neuseeland werden die meisten Patienten mit aSAH auf eine Intensivstation (ICU) eingeliefert und haben eine durchschnittliche Aufenthaltsdauer von 9 bzw. 20 Tagen auf der Intensivstation bzw. im Krankenhaus. Die durchschnittlichen Krankenhauskosten für die Behandlung eines Patienten mit hochgradiger aSAH betragen 41.824 A$ (Interquartilbereich 9.933 A$ bis 97.332 A$); ohne Berücksichtigung der Notwendigkeit von Rehabilitation, fortlaufender Pflege und Verdienstausfall. Daten eines einzelnen Zentrums schätzten die gesamten Krankenhauskosten über einen Zeitraum von zehn Jahren für diese Kohorte auf 8,3 Millionen US-Dollar; Nur 52 von 139 Patienten überlebten den Krankenhausaufenthalt. Im Gegensatz dazu kostet eine 14-tägige Behandlung mit Fludrocortison knapp über 12 A$, verglichen mit 4.800 A$ für einen Tag auf der Intensivstation, an dem die Patienten belegt sind. Man geht daher davon aus, dass eine kostengünstige Intervention, die den Aufenthalt auf der Intensivstation verkürzt und die Ergebnisse verbessert, einen erheblichen wirtschaftlichen Nutzen haben wird.

Es gibt eine Reihe von Komplikationen im Zusammenhang mit aSAH, von denen Hyponatriämie (definiert als Serumnatriumkonzentration <135 mmol/l) mit einer berichteten Prävalenz zwischen 35 % und 77 % eine der häufigsten ist.7,8 Die Hauptursache scheint ein Salzverschwendungssyndrom zu sein, das durch die Sekretion natriuretischer Peptide verursacht wird und mit großer Urinausscheidung und Hypovolämie einhergeht. Besonders besorgniserregend ist die Hyponatriämie bei aSAH, da sie das Hirnödem verschlimmern kann und auch mit einem erhöhten Risiko für zerebrovaskuläre Vasospasmen und Hirninfarkte sowie einer längeren Dauer der Intensivstationseinweisung verbunden ist. Unsere Gruppe hat kürzlich eine prospektive Analyse von 356 Patienten mit aSAH aus Australien und Neuseeland abgeschlossen und gezeigt, dass Patienten, bei denen die Natriumkonzentration während des Aufenthalts auf der Intensivstation abnimmt, nach 6 Monaten eine höhere Wahrscheinlichkeit eines schlechteren neurologischen Ergebnisses haben als Patienten auf der Intensivstation bei dem die Natriumkonzentration konstant bleibt.

Die Behandlung einer Hyponatriämie bei aSAH wird durch die Notwendigkeit erschwert, einen neutralen Flüssigkeitshaushalt aufrechtzuerhalten, da ein verringertes zirkulierendes Blutvolumen mit einem erhöhten Risiko für zerebrale Vasospasmen und verzögerte neurologische Defizite verbunden ist. Die Standardbehandlung umfasst eine IV-Volumen-Wiederbelebung und die Verwendung hypertoner Kochsalzlösungen. Diese Eingriffe erfordern häufige Blutuntersuchungen, eine strikte Beachtung des Flüssigkeitshaushalts und einen zentralvenösen Zugang, was nur auf Intensivstationen oder Intensivstationen möglich ist.

Fludrocortison ist ein synthetisches Nebennierenrindensteroid mit starker mineralokortikoider Wirkung. In Standarddosen führt es zu einer erheblichen Natrium- und Flüssigkeitsretention und erhöht die Kaliumausscheidung im Urin. Es ist derzeit nur von der Therapeutic Goods Association zur Behandlung der Addison-Krankheit und des Salzverlust-Adrenogenitalsyndroms zugelassen und kostet 20 Cent pro Dosis (100-µg-Tablette).

Es gibt zwei frühere randomisierte Studien, die die Wirkung der Fludrocortison-Behandlung auf Hyponatriämie und Natriumhaushalt bei aSAH untersucht haben. Mori et al. randomisierten 30 Patienten mit aSAH und zeigten, dass Fludrocortison die Natriumausscheidung im Urin signifikant reduzierte und das Auftreten von Hyponatriämie im Vergleich zur Standardbehandlung verringerte. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer Studie von Hasan et al. an 91 aSAH-Patienten festgestellt, die ebenfalls über eine geringere Inzidenz zerebraler Ischämie in der Gruppe berichteten, die Fludrocortison erhielt, im Vergleich zur Standardbehandlung (22 % bzw. 31 %, p = 0,3). Die Studien waren nicht verblindet und Hyponatriämie war kein Einschlusskriterium. Eine neuere Studie zur Behandlung von Salzverlust im Gehirn als Folge einer tuberkulösen Meningitis zeigte, dass Patienten, die Fludrocortison erhielten, ihre Serumnatriumkonzentration signifikant schneller korrigierten als diejenigen, die Placebo erhielten (4 Tage gegenüber 15 Tagen; p = 0,004) und eine signifikant geringere Inzidenz aufwiesen eines Hirninfarkts in der tiefen Grenzzone (6 % vs. 33 %, p = 0,04).

Zwei systematische Übersichtsarbeiten haben die Rolle von Fludrocortison bei der Vorbeugung von Hyponatriämie und der Verbesserung der Ergebnisse bei aSAH untersucht. In einem 2005 veröffentlichten Cochrane-Review wurden die beiden oben beschriebenen früheren Studien mit Fludrocortison bei aSAH identifiziert, die beide vor über zwanzig Jahren durchgeführt wurden. In die Analyse wurde auch eine Studie mit Hydrocortison (das auch mineralokortikoide Wirkung hat) einbezogen. Es wurde berichtet, dass die Behandlung mit Mineralokortikoiden mit Fludrocortison das relative Risiko einer verzögerten zerebralen Ischämie (DCI) verringert; (RR 0,65; 95 %-KI 0,33–1,27) und mit schlechtem Ergebnis; (RR 0,33; 95 %-KI 0,03–3,20). Eine gepoolte Schätzung zeigte, dass diese Behandlungen mit einer erhöhten Rate an Nebenwirkungen verbunden waren; (RR 1,75; 95 %-KI 1,03–2,95). Dieser Befund schien jedoch hauptsächlich auf die erhöhte Hyperglykämierate in der Hydrocortison-Studie zurückzuführen zu sein, während in den beiden Fludrocortison-Studien kein Anstieg der Nebenwirkungen festgestellt wurde. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Teilnehmerzahlen zu gering waren, um endgültige Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit von Fludrocortison zu ziehen, und dass weitere randomisierte kontrollierte Studien erforderlich seien.

Die zweite systematische Überprüfung, die 2017 veröffentlicht wurde, identifizierte neben der Analyse von 2005 nur eine zusätzliche Studie zu Fludrocortison; Hierbei handelte es sich jedoch um eine Vorher-Nachher-Beobachtungsstudie und nicht um eine klinische Studie. Die Autoren stellten fest, dass die Behandlung mit Fludrocortison zu einer Verringerung der Hyponatriämie, der Natriurese und der Kontraktion des zirkulierenden Volumens führte. Es gab keine statistisch signifikante Wirkung der Mineralokortikoidbehandlung auf symptomatischen Vasospasmus oder DCI (RR 0,6; 95 %-KI 0,35–1,03). obwohl das 95 %-KI einen klinischen Nutzen befürwortete (Abbildung 2). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die aktuelle Evidenz nicht ausreichte, um die Wirkung einer Fludrocortison-Behandlung zu bestimmen, da die eingeschlossenen Studien unzureichend aussagekräftig waren und größere randomisierte Studien gerechtfertigt waren.

In den Behandlungsrichtlinien der Neurocritical Care Society für aSAH wird darauf hingewiesen, dass Fludrocortison zur Behandlung von Hyponatriämie und/oder Hypovolämie eingesetzt werden kann, es wird jedoch keine Empfehlung für dessen Verwendung in der Prävention ausgesprochen. Es scheint sicher und gut verträglich zu sein – zu den erwarteten Nebenwirkungen gehören Hypokaliämie, Bluthochdruck und Lungenödem, diese scheinen jedoch selten zu sein. Mori et al. berichteten über eine erhöhte Inzidenz vorübergehender Hypokaliämie. Hasan et al. bemerkten 4 Episoden von Lungenödemen – jeweils 2 in der Fludrocortison- und der Kontrollgruppe.

Obwohl einige klinische Leitlinien Fludrocortison als potenzielle Behandlung für Hyponatriämie bei aSAH vorschlagen, wird es nicht häufig eingesetzt; Unsere Beobachtungsdaten von australasiatischen Intensivstationen haben gezeigt, dass weniger als 10 % der Patientenkohorte Fludrocortison verschrieben bekam. Bemerkenswert ist, dass diese Patienten nach sechs Monaten bessere funktionelle Ergebnisse erzielten. Der wahrscheinliche Grund für die mangelnde breite Akzeptanz in der klinischen Praxis liegt darin, dass die oben diskutierten Studien von Mori und Hasan klein, nicht verblindet und vor über zwanzig Jahren veröffentlicht wurden. In diesem Zeitraum hat sich nicht nur die Behandlung von aSAH wesentlich verändert, auch war keine der Studien ausreichend aussagekräftig, um Verbesserungen bei den patientenzentrierten Ergebnissen festzustellen. Die Autoren der jüngsten Metaanalyse kamen zu dem Schluss, dass die vorhandenen Daten nicht die aktuelle Praxis widerspiegelten, die Studien klein waren und daher große prospektive RCTs erforderlich waren, um diese Ergebnisse zu bestätigen.

Jüngste Übersichtsarbeiten haben hervorgehoben, dass Fludrocortison eine nützliche Ergänzung bei der Behandlung und Prävention von Hyponatriämie bei aSAH sein kann, dass die aktuellen Erkenntnisse jedoch nicht ausreichen, um Behandlungsempfehlungen abzugeben. Fludrocortison hat daher das Potenzial, das Auftreten einer Hyponatriämie bei aSAH zu verhindern und zu verbesserten Ergebnissen zu führen. Dies wird die erste angemessen konzipierte Studie sein, um diese Hypothese zu testen.