抗 CD19 CAR-T 细胞在复发/难治性自身免疫性疾病患者中的安全性和有效性

共同纳入标准：

1. 自愿参加临床研究。 本人或法定监护人充分理解并告知本研究并签署知情同意书（ICF），并愿意遵循并完成所有试验程序；
2. 年龄18-65岁；
3. ECOG评分≤2分；
4. 预计生存期至少12周；
5. 具有良好的静脉通路（用于单采术）并且无其他血细胞分离禁忌症；
6. 筛查患者时，实验室检查必须满足以下要求，且筛查前7天内不得接受过细胞生长因子血液学评估（长效集落刺激因子（G-CSF/PEG-CSF）需要间隔2周） ）：

1. 中性粒细胞绝对计数≥1.0×10^9/L；
2. 血红蛋白≥60 g/L（14天内未输红细胞）；
3. 血小板≥50×10^9/L；
4. 绝对淋巴细胞（ALC）≥0.5×10^9/L；
5. 血清总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）；
6. 天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN；
7. 肌酐<1.5×ULN且内源性肌酐清除率≥60mL/min。 7.心脏射血分数≥45%，超声心动图（ECHO）证实无心包积液（少量或生理性除外），心电图结果无临床意义； 8、无氧条件下基线氧饱和度>92%； 9.育龄妇女必须有血清或尿液妊娠检测报告呈阴性（接受过绝育手术的妇女或绝经至少2年的妇女不被视为有生育能力的妇女）。

常见的排除标准：

1. 患有活动性中枢神经系统疾病，如癫痫、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何涉及中枢神经系统的自身免疫性疾病；
2. 存在或怀疑存在真菌、细菌、病毒或其他感染，且未得到控制或需要静脉注射抗生素治疗；允许单纯性尿路感染和无并发症的细菌性咽炎；
3. 患有乙型肝炎（乙型肝炎病毒表面抗原和乙型肝炎DNA>1000拷贝/ml）或丙型肝炎（丙型肝炎抗体检测阳性）；梅毒感染（抗体阳性）；人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；
4. 既往用药：

1. CD19靶向治疗；
2. 入组前4周内注射活疫苗；
3. 入组前4周内使用过免疫抑制抗体（如抗CD20、抗肿瘤坏死因子、抗白细胞介素6或抗白细胞介素6受体）；
4. 单采前5个半衰期内使用过免疫刺激或免疫增强剂治疗（如他克莫司、环孢素、干扰素-α、干扰素-β、IL-2）；
5. 入组前2周内曾使用过全身细胞毒药物，包括每日或每周小剂量维持化疗（环磷酰胺、异环磷酰胺、苯达莫司汀、氯曲沙或美法仑、长春新碱等）；
6. 血浆分离术前 14 天内的长效生长因子（如聚乙二醇非格司亭）或血浆分离术前 5 天内的短效生长因子或用于细胞动员的药物（如粒细胞集落刺激因子/非 Gestin、Plexafor）；
7. 入组前 4 天内必须避免使用药理学剂量的皮质类固醇（> 10 mg/天的泼尼松或同等剂量的其他皮质类固醇）和其他免疫抑制药物。

5.入组前12个月内有心肌梗死、心脏血管成形术或支架植入术、不稳定型心绞痛或其他有临床意义的心脏病史； 6. 与骨髓衰竭相关的遗传综合征史，如范可尼贫血、科斯特曼综合征、斯瓦赫曼-戴蒙德综合征等； 7.入组前6个月内有症状性深静脉血栓或肺栓塞史，需要全身抗凝治疗。 受试者需要预防性服用抗凝药物； 8.既往或同时患有其他恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌、乳腺/宫颈原位癌等近五年内未经治疗已得到有效控制的恶性肿瘤除外） ）； 9. 筛选前30天内使用过其他在研药品； 10.怀孕或哺乳的育龄妇女（因为化疗对胎儿或婴儿有潜在的危险影响）； 11.自签署知情同意书至末次研究药物给药完成后6个月内不愿接受节育的男性和女性受试者； 12.任何可能干扰研究安全性或有效性评估的医疗活动； 13.根据研究者的判断，受试者不太可能完成方案要求的所有研究访视或程序，包括随访或遵守参与研究的要求； 14.过去使用过任何CAR-T细胞产品或其他转基因T细胞疗法的人。

具体纳入/排除标准：

复发难治性系统性红斑狼疮： 纳入标准：

1. 符合2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）SLE分类标准；
2. 疾病中重度活动期，SELENA-SLEDAI评分>6；
3. 并具有至少一项英国岛狼疮评估组指数 (BILAG-2004) A 类（重度表现）或两项 B 类（中度表现）器官评分，或两者兼而有之；
4. 复发难治的定义：常规治疗无效或缓解后疾病活动再次出现。 常规治疗的定义：使用糖皮质激素（超过1mg/Kg/d）和环磷酰胺，以及以下任意一种或多种免疫调节药物超过6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂包括利妥昔单抗、贝利尤单抗、tatacept等。

排除标准：

1. 合并神经精神性狼疮；
2. 血栓性血小板减少性紫癜（TTP）/微血栓性血管病（TMA）。

复发难治性干燥综合征纳入标准：

1. 符合2002年AECG标准或2016年ACR/EULAR原发性干燥综合征分类标准；
2. 复发难治的定义：常规治疗无效或缓解后疾病活动再次出现。 常规治疗的定义：使用糖皮质激素（超过1mg/Kg/d）和环磷酰胺，以及以下任意一种或多种免疫调节药物超过6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂，包括利妥昔单抗、贝利尤单抗、tatacept 等。

排除标准：

1. 合并肝硬化；
2. 合并再生障碍性贫血（AA）、骨髓增生异常综合征（MDS）或其他骨髓增生性疾病（MPD）；
3. 药物引起的血小板减少症；
4. 血栓性血小板减少性紫癜（TTP）/微血栓性血管病（TMA）。

复发性、难治性/进行性弥漫性硬皮病

纳入标准： 1.符合2013年ACR硬皮病分类标准，符合弥漫性表现； 2.合并间质性肺炎：胸部HRCT显示间质性改变，有磨玻璃样渗出，肺功能检测FVC或DLCO预测值<70%； 3.复发难治定义：常规治疗无效或缓解后疾病活动再次出现。 常规治疗的定义：使用糖皮质激素（超过1mg/Kg/d）和环磷酰胺，以及以下任意一种或多种免疫调节药物超过6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂包括利妥昔单抗、贝利尤单抗、tatacept等； 4.进度的定义：

1. 皮肤进展的定义：mRSS增加>10%；

2. 肺部疾病进展的定义：FVC 下降 10%，或 FVC 下降 5%，DLCO 下降 15%（OMERACT 进展）。

   排除标准：

   1. 纽约心功能IV级；
   2. 存在中度至重度肺动脉高压（超声心动图平均肺动脉压>40 mmHg）；
   3. FVC<45%预测值；
   4. DLCO<40%预测值；
   5. HRCT 显着异常并非由 SSc 引起；
   6. 持续不明原因的血尿（高倍镜下有5个红细胞）或肌酐清除率<40ml/min；
   7. 既往接受过自体干细胞移植的患者；
   8. 有肾危象迹象；
   9. 主动窦血管舒张。

   复发难治性/进行性炎症性肌病

   纳入标准： 1.符合2017年EULAR/ACR炎症性肌病分类标准（包括DM、PM、ASS和NM）； 2.对于肌肉受累者，MMT-8评分低于142分且以下5项核心测量中至少有2项异常发现（PhGA、PtGA或肌外疾病活动评分≥2分；HAQ总分≥0.25；肌酶水平为正常范围上限的1.5倍）； 3.肌炎抗体阳性； 4.复发难治定义：常规治疗无效或缓解后疾病活动再次出现。 常规治疗的定义：使用糖皮质激素（超过1mg/Kg/d）和环磷酰胺，以及以下任意一种或多种免疫调节药物超过6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂，包括利妥昔单抗、贝利尤单抗、tatacept 等。

   5.进行性的定义：短时间内发生的快速进展性间质性肺炎。

   排除标准：

   1. 药物性肌炎
   2. 包涵体肌炎；
   3. 肿瘤相关性肌炎（肿瘤诊断后2年内发生的肌炎）。

   复发性和难治性 ANCA 相关性血管炎

   纳入标准：

   1.符合2022年ACR/EULAR ANCA血管炎诊断标准，包括显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎； 2.ANCA相关抗体阳性（MPO-ANCA或PR3-ANCA阳性）； 3.伯明翰血管炎活动评分（BVAS）≥15分（总分63分），表明活动性血管炎； 4.BVAS评估中必须有至少一项主要项目、至少3项次要项目、或至少两项肾脏项目：血尿和蛋白尿； 5.复发难治定义：常规治疗无效或缓解后疾病活动再次出现。 常规治疗的定义：使用糖皮质激素（超过1mg/Kg/d）和环磷酰胺，以及以下任意一种或多种免疫调节药物超过6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂包括利妥昔单抗、贝利尤单抗、tatacept等；

   排除标准：

   1.估计肾小球滤过率（eGFR）<15 mL/min/1.73 平方米； 2.如果患者出现肺泡出血，需要进行有创肺通气且持续时间预计超过筛查时间； 3.筛选期间需要透析或血浆置换； 4.接受过肾移植。

   复发性/难治性/灾难性抗磷脂综合征

   纳入标准：

   1. 符合悉尼2006年修订的原发性抗磷脂综合征诊断标准；
   2. 中高滴度磷脂抗体阳性（LA、B2GP1或acL IgG/IgM，12周内两次以上检测呈阳性）；
   3. 复发和难治的定义：使用华法林抗凝或标准治疗代替维生素K拮抗剂（即维持治疗所需的INR）或使用标准治疗剂量的低分子量肝素（LMWH）以及使用激素和环磷酰胺治疗血栓复发；
   4. 灾难性抗磷脂综合征需要满足以下四个标准：
   1. 涉及三个或更多器官、系统和/或组织；
   2. 1周内出现症状；
   3. 组织学证实至少一个器官或组织存在小血管阻塞；
   4. aPL 阳性。

   排除标准：

   1. 产科 APS；
   2. APS 与其他 CTD 合并；
   3. APS 涉及神经系统。