De veiligheid en werkzaamheid van anti-CD19 CAR-T-cellen bij patiënten met recidiverende/refractaire auto-immuunziekten

Gemeenschappelijke inclusiecriteria:

1. Vrijwillig deelnemen aan klinisch onderzoek. De persoon of wettelijke voogd begrijpt en informeert het onderzoek volledig en ondertekent het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF), en is bereid alle procesprocedures te volgen en te voltooien;
2. Leeftijd 18-65 jaar;
3. ECOG-score ≤ 2 punten;
4. De verwachte overlevingsperiode is minimaal 12 weken;
5. een goede intraveneuze toegang hebben (voor aferese) en geen andere contra-indicaties hebben voor het scheiden van bloedcellen;
6. Bij het screenen van patiënten moeten laboratoriumtests aan de volgende eisen voldoen en mogen zij binnen 7 dagen vóór de screening geen celgroeifactoren hebben ontvangen. Hematologische beoordeling (langwerkende koloniestimulerende factor (G-CSF/PEG-CSF) vereist een interval van 2 weken ):

1. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0×10^9/L;
2. Hemoglobine ≥60 g/l (zonder transfusie van rode bloedcellen binnen 14 dagen);
3. Bloedplaatjes ≥50×10^9/l;
4. Absolute lymfocyten (ALC) ≥ 0,5×10^9/l;
5. Totaal serumbilirubine ≤1,5×bovengrens van normaal (ULN);
6. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN;
7. Creatinine <1,5×ULN en endogene creatinineklaring ≥60 ml/min. 7. De cardiale ejectiefractie is ≥45%, echocardiografie (ECHO) bevestigt dat er geen pericardiale effusie is (behalve een kleine hoeveelheid of fysiologisch), en de resultaten van het elektrocardiogram hebben geen klinische betekenis; 8. Basislijnzuurstofverzadiging >92% onder omstandigheden zonder zuurstof; 9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief serum- of urinezwangerschapstestrapport hebben (vrouwen die een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of vrouwen die minstens 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden).

Gemeenschappelijke uitsluitingscriteria:

1. Als u actieve ziekten van het centrale zenuwstelsel heeft, zoals epilepsie, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is;
2. Schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties bestaan ​​of worden vermoed en zijn niet onder controle of vereisen een intraveneuze behandeling met antibiotica; eenvoudige urineweginfecties en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan;
3. Lijdt aan hepatitis B (oppervlakteantigeen van het hepatitis B-virus en hepatitis B-DNA >1000 kopieën/ml) of hepatitis C (positieve hepatitis C-antilichaamtest); syfilisinfectie (antilichaampositief); infectie met het menselijk immunodeficiëntievirus (HIV);
4. Medicatie uit het verleden:

1. CD19 gerichte therapie;
2. Injecteer levende vaccins binnen 4 weken vóór inschrijving;
3. Immunosuppressieve antilichamen (zoals anti-CD20, antitumornecrosefactor, anti-interleukine 6 of anti-interleukine 6-receptor) gebruikt binnen 4 weken vóór inschrijving;
4. Gebruik een immunostimulerende of immuunversterkerbehandeling (zoals tacrolimus, cyclosporine, interferon-α, interferon-β, IL-2) binnen de 5 halfwaardetijden vóór aferese;
5. Systemische cytotoxische geneesmiddelen hebben gebruikt binnen 2 weken vóór inschrijving, inclusief dagelijkse of wekelijkse lage dosis onderhoudschemotherapie (cyclofosfamide, ifosfamide, bendamustine, clotrexaat of melfalan, vincristine, enz.);
6. Langwerkende groeifactoren binnen 14 dagen vóór aferese (zoals pegfilgrastim) of kortwerkende groeifactoren binnen 5 dagen vóór aferese of geneesmiddelen die worden gebruikt voor celmobilisatie (zoals granulocytkoloniestimulerende factor/niet-Gestin, Plexafor);
7. Het gebruik van farmacologische doses corticosteroïden (>10 mg/dag prednison of equivalente doses van andere corticosteroïden) en andere immunosuppressiva moet binnen 4 dagen vóór deelname worden vermeden.

5. Een voorgeschiedenis heeft van een hartinfarct, cardiale angioplastiek of stentimplantatie, instabiele angina pectoris of andere klinisch significante hartziekten binnen 12 maanden vóór inschrijving; 6. Geschiedenis van genetische syndromen geassocieerd met beenmergfalen, zoals Fanconi-anemie, Kosterman-syndroom, Swachmann-Diamond-syndroom, enz.; 7. Voorgeschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie waarvoor systemische antistolling nodig is binnen 6 maanden vóór inschrijving. Proefpersonen moeten profylactische anticoagulantia gebruiken; 8. In het verleden of tegelijkertijd aan andere kwaadaardige tumoren heeft geleden (behalve basaalcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de borst/baarmoederhals en andere kwaadaardige tumoren die de afgelopen vijf jaar zonder behandeling effectief onder controle zijn gebracht ); 9. Gebruik van andere farmaceutische producten voor onderzoek binnen 30 dagen vóór de screening; 10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger zijn of borstvoeding geven (omdat chemotherapie potentieel gevaarlijke effecten heeft op de foetus of baby); 11. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die niet bereid zijn anticonceptie te ondergaan binnen zes maanden vanaf de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot de voltooiing van de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; 12.Elke medische activiteit die de evaluatie van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoek kan verstoren; 13. Volgens het oordeel van de onderzoeker is het onwaarschijnlijk dat de proefpersoon alle onderzoeksbezoeken of -procedures zal voltooien die door het protocol worden vereist, inclusief vervolgbezoeken, of zal voldoen aan de vereisten voor deelname aan het onderzoek; 14. Degenen die in het verleden CAR-T-celproducten of andere genetisch gemodificeerde T-celtherapieën hebben gebruikt.

Specifieke opname-/uitsluitingscriteria:

Recidiverende en refractaire systemische lupus erythematosus: Inclusiecriteria:

1. Voldoen aan de SLE-classificatiecriteria van de European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) van 2019;
2. In het matige tot ernstige actieve stadium van de ziekte scoort SELENA-SLEDAI >6;
3. En ten minste één orgelpartituur van categorie B (matige prestatie) van de British Island Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004) categorie A (zware prestatie) of twee categorie B (matige prestatie) hebben, of beide;
4. Definitie van terugval en refractair: conventionele behandeling is niet effectief of de ziekteactiviteit treedt opnieuw op na remissie. De definitie van routinebehandeling: het gebruik van glucocorticoïden (meer dan 1 mg/kg/dag) en cyclofosfamide, en een of meer van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende meer dan 6 maanden: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide , tacrolimus, cyclosporine en biologische middelen, waaronder rituximab, belimumab, tatacept, enz.

Uitsluitingscriteria:

1. Gecombineerd met neuropsychiatrische lupus;
2. Trombotische trombocytopenische purpura (TTP)/microtrombotische vasculopathie (TMA).

Recidiverend en refractair syndroom van Sjögren Inclusiecriteria:

1. Voldoen aan de AECG-criteria van 2002 of de ACR/EULAR-classificatiecriteria van 2016 voor het primaire sjögrensyndroom;
2. Definitie van terugval en refractair: conventionele behandeling is niet effectief of de ziekteactiviteit treedt opnieuw op na remissie. De definitie van routinebehandeling: het gebruik van glucocorticoïden (meer dan 1 mg/kg/dag) en cyclofosfamide, en een of meer van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende meer dan 6 maanden: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide , tacrolimus, cyclosporine en biologische middelen, waaronder rituximab, belimumab, tatacept, enz.

Uitsluitingscriteria:

1. Gecombineerd met levercirrose;
2. Gecombineerd met aplastische anemie (AA), myelodysplastisch syndroom (MDS) of andere myeloproliferatieve ziekten (MPD);
3. Door geneesmiddelen geïnduceerde trombocytopenie;
4. Trombotische trombocytopenische purpura (TTP)/microtrombotische vasculopathie (TMA).

Recidiverende, refractaire/progressieve diffuse sclerodermie

Inclusiecriteria: 1. Voldoen aan de ACR-classificatiecriteria van 2013 voor sclerodermie en voldoen aan diffuse manifestaties; 2. Gecombineerd met interstitiële pneumonie: HRCT op de borst vertoont interstitiële veranderingen met exsudatie van matglas en de voorspelde waarde van FVC of DLCO bij longfunctietests is <70%; 3. Definitie van terugval en refractair: conventionele behandeling is niet effectief of de ziekteactiviteit treedt opnieuw op na remissie. De definitie van routinebehandeling: het gebruik van glucocorticoïden (meer dan 1 mg/kg/dag) en cyclofosfamide, en een of meer van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende meer dan 6 maanden: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide tacrolimus, cyclosporine en biologische middelen waaronder rituximab, belimumab, tatacept, enz.; 4. Definitie van vooruitgang:

1. Definitie van huidprogressie: mRSS-toename >10%;

2. Definitie van progressie van longziekte: FVC neemt af met 10%, of FVC neemt af met 5% en DLCO neemt af met 15% (OMERACT-progressie).

   Uitsluitingscriteria:

   1. New Yorkse hartfunctieklasse IV;
   2. Er is sprake van matige tot ernstige pulmonale hypertensie (gemiddelde druk in de longslagader op echocardiografie >40 mmHg);
   3. FVC <45% voorspelde waarde;
   4. DLCO <40% voorspelde waarde;
   5. Significante afwijkingen op HRCT worden niet veroorzaakt door SSc;
   6. Aanhoudende onverklaarde hematurie (5 rode bloedcellen met hoog vermogen) of creatinineklaring <40 ml/min;
   7. Patiënten die in het verleden een autologe stamceltransplantatie hebben ondergaan;
   8. Er zijn tekenen van een niercrisis;
   9. Actieve antrale vasodilatatie.

   Recidiverende refractaire/progressieve inflammatoire myopathie

   Inclusiecriteria: 1.Voldoen aan de EULAR/ACR-classificatiecriteria van 2017 voor inflammatoire myopathieën (waaronder DM, PM, ASS en NM); 2. Voor mensen met spieraandoening is de MMT-8-score lager dan 142 en zijn er ten minste twee abnormale bevindingen in de volgende vijf kernmetingen (PhGA-, PtGA- of extramusculaire ziekteactiviteitsscore ≥ 2 punten; HAQ-totaalscore ≥ 0,25; spierenzymniveau is 1,5 keer de bovengrens van het normale bereik); 3. Myositis-antilichaam positief; 4. Definitie van terugval en refractair: conventionele behandeling is niet effectief of de ziekteactiviteit treedt opnieuw op na remissie. De definitie van routinebehandeling: het gebruik van glucocorticoïden (meer dan 1 mg/kg/dag) en cyclofosfamide, en een of meer van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende meer dan 6 maanden: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide , tacrolimus, cyclosporine en biologische middelen, waaronder rituximab, belimumab, tatacept, enz.

   5. Definitie van progressief: snel progressieve interstitiële pneumonie die in korte tijd optreedt.

   Uitsluitingscriteria:

   1. Door geneesmiddelen geïnduceerde myositis
   2. Inclusielichaammyositis;
   3. Tumorgerelateerde myositis (myositis treedt op binnen 2 jaar na de diagnose van de tumor).

   Recidiverende en refractaire ANCA-geassocieerde vasculitis

   Opnamecriteria:

   1. Voldoen aan de ACR/EULAR-diagnostische criteria van 2022 voor ANCA-vasculitis, waaronder microscopische polyangiitis, granulomatose met polyangiitis en eosinofiele granulomatose met polyangiitis; 2. Positieve ANCA-gerelateerde antilichamen (MPO-ANCA of PR3-ANCA-positief); 3. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 punten (totale score 63 punten), wat duidt op actieve vasculitis; 4. Er moet minstens één hoofditem, minstens 3 minder belangrijke items, of minstens twee renale items in de BVAS-beoordeling aanwezig zijn: hematurie en proteïnurie; 5. Definitie van terugval en refractair: conventionele behandeling is niet effectief of de ziekteactiviteit treedt opnieuw op na remissie. De definitie van routinebehandeling: het gebruik van glucocorticoïden (meer dan 1 mg/kg/dag) en cyclofosfamide, en een of meer van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende meer dan 6 maanden: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide tacrolimus, cyclosporine en biologische middelen waaronder rituximab, belimumab, tatacept, enz.;

   Uitsluitingscriteria:

   1. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2; 2. Als de patiënt een alveolaire bloeding heeft, is invasieve longbeademing vereist en wordt verwacht dat de duur de screeningtijd zal overschrijden; 3. Tijdens de screeningsperiode is dialyse of plasmawisseling nodig; 4. Een niertransplantatie heeft ondergaan.

   Recidiverend/refractair/catastrofaal antifosfolipidensyndroom

   Opnamecriteria:

   1. Voldoen aan de diagnostische criteria voor het primaire antifosfolipidensyndroom, herzien in Sydney in 2006;
   2. Positieve fosfolipide-antilichamen met gemiddelde tot hoge titer (LA, B2GP1 of acL IgG/IgM, meer dan twee positieve tests binnen 12 weken);
   3. Definitie van terugval en refractair: gebruik van warfarine-antistollingsmiddelen of standaardbehandeling in plaats van vitamine K-antagonisten (d.w.z. handhaving van de INR die nodig is voor de behandeling) of gebruik van standaard therapeutische doses heparine met laag molecuulgewicht (LMWH), evenals gebruik van hormonen en behandeling met cyclofosfamide. Herhaling van trombose;
   4. Catastrofaal antifosfolipidensyndroom vereist de volgende vier criteria:
   1. waarbij drie of meer organen, systemen en/of weefsels betrokken zijn;
   2. Symptomen verschijnen binnen 1 week;
   3. Histologie bevestigt obstructie van kleine bloedvaten in ten minste één orgaan of weefsel;
   4. aPL positief.

   Uitsluitingscriteria:

   1. Verloskundige APS;
   2. APS samengevoegd met andere CTD's;
   3. Bij APS is het zenuwstelsel betrokken.