Az anti-CD19 CAR-T sejtek biztonsága és hatékonysága visszaeső/refrakter autoimmun betegségben szenvedő betegeknél

Általános felvételi kritériumok:

1. Önkéntes részvétel klinikai kutatásban. A személy vagy törvényes gyám teljes mértékben megérti és tájékoztatja a kutatást, aláírja a tájékozott beleegyező nyilatkozatot (ICF), és hajlandó követni és elvégezni az összes vizsgálati eljárást;
2. 18-65 éves korig;
3. ECOG pontszám ≤ 2 pont;
4. A várható túlélési idő legalább 12 hét;
5. Jó intravénás hozzáféréssel kell rendelkeznie (aferézishez), és nincs más ellenjavallata a vérsejtek szétválasztására;
6. A betegek szűrésekor a laboratóriumi vizsgálatoknak meg kell felelniük az alábbi követelményeknek, és a szűrés előtti 7 napon belül nem kaphattak sejtnövekedési faktort (a hosszú hatású telepstimuláló faktor (G-CSF/PEG-CSF) 2 hetes intervallumot igényel) ):

1. Abszolút neutrofilszám ≥1,0×10^9/L;
2. Hemoglobin ≥60 g/l (vörösvérsejt transzfúzió nélkül 14 napon belül);
3. Vérlemezkék ≥50×10^9/L;
4. Abszolút limfociták (ALC) ≥ 0,5×10^9/L;
5. A szérum összbilirubin ≤1,5 ​​× a normálérték felső határa (ULN);
6. aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5 × ULN;
7. Kreatinin <1,5 × ULN és az endogén kreatinin clearance ≥60 ml/perc. 7. A szív ejekciós frakciója ≥45%, az echocardiographia (ECHO) megerősíti, hogy nincs perikardiális folyadékgyülem (kivéve kis mennyiségű vagy fiziológiás), és az elektrokardiogram eredményeinek nincs klinikai jelentősége; 8. Kiindulási oxigéntelítettség >92% oxigénmentes körülmények között; 9. Fogamzóképes korú nőknek negatív szérum- vagy vizelet-terhességi tesztjelentéssel kell rendelkezniük (a műtéti sterilizáláson átesett nők, illetve a menopauza után legalább 2 éves nők nem minősülnek fogamzóképes korú nőnek).

Általános kizárási kritériumok:

1. Aktív központi idegrendszeri betegsége van, mint például epilepszia, cerebrovaszkuláris ischaemia/vérzés, demencia, cerebelláris betegség vagy bármilyen, a központi idegrendszert érintő autoimmun betegség;
2. Gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzések léteznek vagy gyaníthatóak, és nem kontrollálhatók, vagy intravénás antibiotikus kezelést igényelnek; az egyszerű húgyúti fertőzések és a szövődménymentes bakteriális pharyngitis megengedettek;
3. Hepatitis B-ben (a hepatitis B vírus felszíni antigénje és hepatitis B DNS-e >1000 kópia/ml) vagy hepatitis C-ben (pozitív hepatitis C antitest teszt) szenved; szifilisz fertőzés (antitest pozitív); humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés;
4. Korábbi gyógyszeres kezelés:

1. CD19 célzott terápia;
2. Élő vakcinák beadása a beiratkozás előtt 4 héten belül;
3. Immunszuppresszív antitestek (például anti-CD20, anti-tumor nekrózis faktor, anti-interleukin 6 vagy anti-interleukin 6 receptor), amelyeket a beiratkozás előtt 4 héten belül alkalmaztak;
4. Alkalmazzon immunstimuláló vagy immunerősítő kezelést (például takrolimusz, ciklosporin, interferon-α, interferon-β, IL-2) az aferézis előtti 5 felezési időn belül;
5. Szisztémás citotoxikus gyógyszereket alkalmazott a beiratkozás előtt 2 héten belül, beleértve a napi vagy heti alacsony dózisú fenntartó kemoterápiát (ciklofoszfamid, ifoszfamid, bendamusztin, klotrexát vagy melfalán, vinkrisztin stb.);
6. Hosszú hatású növekedési faktorok az aferézis előtt 14 napon belül (például pegfilgrasztim) vagy rövid hatású növekedési faktorok az aferézis előtt 5 napon belül, vagy a sejtmobilizálásra használt gyógyszerek (például granulocita telep-stimuláló faktor/nem-Gestin, Plexafor);
7. A kortikoszteroidok farmakológiai dózisainak (>10 mg/nap prednizon vagy más kortikoszteroidok ezzel egyenértékű dózisai) és egyéb immunszuppresszív szerek farmakológiai dózisának alkalmazása kerülendő a felvétel előtti 4 napon belül.

5. A kórelőzményében szívinfarktus, szív angioplasztika vagy stent beültetés, instabil angina vagy egyéb klinikailag jelentős szívbetegség szerepel a felvételt megelőző 12 hónapon belül; 6. Csontvelő-elégtelenséghez kapcsolódó genetikai szindrómák anamnézisében, mint például Fanconi-vérszegénység, Kosterman-szindróma, Swachmann-Diamond szindróma stb.; 7. A kórelőzményben tüneti mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia, amely szisztémás antikoagulációt igényel a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül. Az alanyoknak profilaktikus véralvadásgátló gyógyszereket kell szedniük; 8. A múltban vagy egy időben más rosszindulatú daganatban szenvedett (kivéve a bőr bazálissejtes karcinómáját, az emlő/méhnyak in situ karcinómáját és más rosszindulatú daganatokat, amelyeket az elmúlt öt évben kezelés nélkül hatékonyan kezeltek ); 9. Egyéb vizsgálati gyógyszerkészítmények felhasználása a szűrést megelőző 30 napon belül; 10. Fogamzóképes korú nők, akik terhesek vagy szoptatnak (mivel a kemoterápia potenciálisan veszélyes hatással van a magzatra vagy a babára); 11. Férfi és női alanyok, akik nem hajlandók a fogamzásgátláson részt venni a beleegyező nyilatkozat aláírásától számított 6 hónapon belül a vizsgált gyógyszer utolsó beadásának befejezéséig; 12. Minden olyan orvosi tevékenység, amely megzavarhatja a vizsgálat biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését; 13. A vizsgáló megítélése szerint az alany nem valószínű, hogy elvégzi a vizsgálati tervben előírt összes tanulmányi látogatást vagy eljárást, beleértve a nyomon követési látogatásokat, vagy nem tesz eleget a vizsgálatban való részvétel követelményeinek; 14. Azok, akik a múltban használtak bármilyen CAR-T sejt terméket vagy más genetikailag módosított T sejt terápiát.

Konkrét felvételi/kizárási kritériumok:

Kiújult és refrakter szisztémás lupus erythematosus: Bevételi kritériumok:

1. Megfelel a 2019-es European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE besorolási kritériumainak;
2. A betegség közepesen súlyos vagy súlyos aktív szakaszában a SELENA-SLEDAI pontszám >6;
3. És rendelkeznie kell legalább egy British Island Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004) A kategóriás (súlyos teljesítmény) vagy két B kategóriás (közepes teljesítmény) szervpontszámmal, vagy mindkettővel;
4. A relapszus és a refrakter definíciója: A hagyományos kezelés hatástalan, vagy a betegség aktivitása a remisszió után újra megjelenik. A rutin kezelés meghatározása: glükokortikoidok (több mint 1 mg/kg/nap) és ciklofoszfamid, valamint az alábbi immunmoduláló gyógyszerek közül egy vagy több alkalmazása 6 hónapnál hosszabb ideig: maláriaellenes szerek, azatioprin, mikofenolát-mofetil, metotrexát, leflunomid , takrolimusz, ciklosporin és biológiai szerek, beleértve a rituximabot, belimumabot, tataceptet stb.

Kizárási kritériumok:

1. Neuropszichiátriai lupusszal kombinálva;
2. Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) / mikrotrombotikus vasculopathia (TMA).

Relapszus és refrakter Sjogren-szindróma beválasztási kritériumai:

1. Megfelel a 2002-es AECG-kritériumoknak vagy a 2016-os ACR/EULAR besorolási kritériumoknak az elsődleges sjogren-szindróma esetében;
2. A relapszus és a refrakter definíciója: A hagyományos kezelés hatástalan, vagy a betegség aktivitása a remisszió után újra megjelenik. A rutin kezelés meghatározása: glükokortikoidok (több mint 1 mg/kg/nap) és ciklofoszfamid, valamint az alábbi immunmoduláló gyógyszerek közül egy vagy több alkalmazása 6 hónapnál hosszabb ideig: maláriaellenes szerek, azatioprin, mikofenolát-mofetil, metotrexát, leflunomid , takrolimusz, ciklosporin és olyan biológiai szerek, mint a rituximab, belimumab, tatacept stb.

Kizárási kritériumok:

1. Májcirrózissal kombinálva;
2. Aplasztikus anémiával (AA), myelodysplasiás szindrómával (MDS) vagy más mieloproliferatív betegségekkel (MPD) kombinálva;
3. Gyógyszer okozta thrombocytopenia;
4. Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) / mikrotrombotikus vasculopathia (TMA).

Kiújult, refrakter/progresszív diffúz szkleroderma

Felvételi kritériumok: 1. Megfelel a 2013-as ACR besorolási kritériumoknak a sclerodermára és megfelel a diffúz megnyilvánulásoknak; 2. Intersticiális tüdőgyulladással kombinálva: a mellkasi HRCT intersticiális változásokat mutat az üvegcsiszolt váladék hatására, és az FVC vagy DLCO előrejelzett értéke a tüdőfunkciós vizsgálatok során <70%; 3. A relapszus és a refrakter definíciója: A hagyományos kezelés hatástalan, vagy a betegség aktivitása a remisszió után újra megjelenik. A rutin kezelés meghatározása: glükokortikoidok (több mint 1 mg/kg/nap) és ciklofoszfamid, valamint az alábbi immunmoduláló gyógyszerek közül egy vagy több alkalmazása 6 hónapnál hosszabb ideig: maláriaellenes szerek, azatioprin, mikofenolát-mofetil, metotrexát, leflunomid , takrolimusz, ciklosporin és biológiai szerek, beleértve a rituximabot, belimumabot, tataceptet stb.; 4. Az előrehaladás meghatározása:

1. A bőrprogresszió meghatározása: mRSS növekedés >10%;

2. A tüdőbetegség progressziójának meghatározása: A FVC 10%-kal csökken, vagy az FVC 5%-kal, a DLCO pedig 15%-kal csökken (OMERACT progresszió).

   Kizárási kritériumok:

   1. New York-i szívműködési osztály IV;
   2. Közepesen súlyos vagy súlyos pulmonális hipertónia van (az echokardiográfián mért átlagos pulmonális artériás nyomás >40 Hgmm);
   3. FVC <45% becsült érték;
   4. DLCO <40% becsült érték;
   5. A HRCT jelentős eltéréseit nem SSc okozza;
   6. Tartós, megmagyarázhatatlan hematuria (5 vörösvérsejt nagy teljesítmény mellett) vagy kreatinin-clearance <40 ml/perc;
   7. A múltban autológ őssejt-transzplantáción átesett betegek;
   8. Vannak veseválság jelei;
   9. Aktív antrális értágulat.

   Kiújult refrakter/progresszív gyulladásos myopathia

   Felvételi kritériumok: 1. Meg kell felelnie a gyulladásos myopathiák (beleértve a DM, PM, ASS és NM) 2017. évi EULAR/ACR besorolási kritériumainak; 2. Az izomérintettségben szenvedőknél az MMT-8 pontszám 142-nél alacsonyabb, és legalább két kóros lelet található a következő öt alapmérésben (PhGA, PtGA vagy extramuszkuláris betegség aktivitási pontszám ≥ 2 pont; HAQ összpontszám ≥ 0,25; izomenzimek szintje a normál tartomány felső határának 1,5-szerese); 3. Myositis antitest pozitív; 4. A relapszus és a refrakter definíciója: A hagyományos kezelés hatástalan, vagy a betegség aktivitása a remisszió után újra megjelenik. A rutin kezelés meghatározása: glükokortikoidok (több mint 1 mg/kg/nap) és ciklofoszfamid, valamint az alábbi immunmoduláló gyógyszerek közül egy vagy több alkalmazása 6 hónapnál hosszabb ideig: maláriaellenes szerek, azatioprin, mikofenolát-mofetil, metotrexát, leflunomid , takrolimusz, ciklosporin és olyan biológiai szerek, mint a rituximab, belimumab, tatacept stb.

   5. Progresszív definíció: Gyorsan progresszív intersticiális tüdőgyulladás, amely rövid időn belül jelentkezik.

   Kizárási kritériumok:

   1. Gyógyszer okozta myositis
   2. Zárványtest myositis;
   3. Tumorral összefüggő myositis (a daganat diagnózisát követő 2 éven belül fellépő myositis).

   Kiújult és refrakter ANCA-asszociált vasculitis

   Felvételi feltételek:

   1. Teljesítse az ANCA vasculitis 2022-es ACR/EULAR diagnosztikai kritériumait, beleértve a mikroszkopikus polyangiitist, a polyangiitissel járó granulomatózist és a polyangiitissel járó eozinofil granulomatózist; 2. Pozitív ANCA-rokon antitestek (MPO-ANCA vagy PR3-ANCA pozitív); 3. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 pont (összpontszám 63 pont), aktív vasculitisre utal; 4. A BVAS értékelésben legalább egy fő tételnek, legalább 3 kisebb tételnek vagy legalább két veseelemnek szerepelnie kell: hematuria és proteinuria; 5. A relapszus és a refrakter definíciója: A hagyományos kezelés hatástalan, vagy a betegség aktivitása a remisszió után újra megjelenik. A rutin kezelés meghatározása: glükokortikoidok (több mint 1 mg/kg/nap) és ciklofoszfamid, valamint az alábbi immunmoduláló gyógyszerek közül egy vagy több alkalmazása 6 hónapnál hosszabb ideig: maláriaellenes szerek, azatioprin, mikofenolát-mofetil, metotrexát, leflunomid , takrolimusz, ciklosporin és biológiai szerek, beleértve a rituximabot, belimumabot, tataceptet stb.;

   Kizárási kritériumok:

   1. Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) <15 ml/perc/1,73 m2; 2. Ha a betegnek alveoláris vérzése van, invazív tüdőlélegeztetésre van szükség, és az időtartam várhatóan meghaladja a szűrési időt; 3.A szűrési időszak alatt dialízisre vagy plazmacserére van szükség; 4. Veseátültetésen esett át.

   Kiújult/refrakter/katasztrofális antifoszfolipid szindróma

   Felvételi feltételek:

   1. Teljesítse az elsődleges antifoszfolipid szindróma 2006-ban Sydneyben felülvizsgált diagnosztikai kritériumait;
   2. Pozitív közepes-magas titerű foszfolipid antitestek (LA, B2GP1 vagy acL IgG/IgM, több mint két pozitív teszt 12 héten belül);
   3. Relapszus és refrakter definíciója: warfarin antikoaguláns vagy standard kezelés alkalmazása a K-vitamin antagonisták helyett (azaz a kezeléshez szükséges INR fenntartása), vagy standard terápiás dózisú kis molekulatömegű heparin (LMWH) alkalmazása, valamint hormonok alkalmazása és ciklofoszfamidos kezelés A trombózis kiújulása;
   4. A katasztrofális antifoszfolipid szindróma a következő négy kritériumot követeli meg:
   1. Három vagy több szervet, rendszert és/vagy szövetet érint;
   2. A tünetek 1 héten belül jelentkeznek;
   3. A szövettan legalább egy szervben vagy szövetben megerősíti a kis érelzáródást;
   4. aPL pozitív.

   Kizárási kritériumok:

   1. Szülészeti APS;
   2. Az APS egyesült más CTD-kkel;
   3. Az APS az idegrendszert érinti.