Bezpečnost a účinnost anti-CD19 CAR-T buněk u pacientů s relapsem/refrakterním autoimunitním onemocněním

Společná kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně se účastnit klinického výzkumu. Osoba nebo zákonný zástupce plně rozumí a informuje výzkum a podepisuje formulář informovaného souhlasu (ICF) a je ochoten dodržovat a dokončit všechny zkušební postupy;
2. Věk 18-65 let;
3. skóre ECOG ≤ 2 body;
4. Očekávaná doba přežití je alespoň 12 týdnů;
5. Mají dobrý intravenózní přístup (pro aferézu) a nemají žádné další kontraindikace k separaci krvinek;
6. Při screeningu pacientů musí laboratorní testy splňovat následující požadavky a tito pacienti nesmějí dostávat buněčné růstové faktory během 7 dnů před screeningovým hematologickým hodnocením (long-acting colony-stimulating factor (G-CSF/PEG-CSF) vyžaduje interval 2 týdnů ):

1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,0×10^9/l;
2. Hemoglobin ≥60 g/l (bez transfuze červených krvinek do 14 dnů);
3. krevní destičky ≥50×10^9/l;
4. Absolutní lymfocyty (ALC) ≥ 0,5×10^9/l;
5. Celkový bilirubin v séru ≤1,5×horní hranice normálu (ULN);
6. aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN;
7. Kreatinin <1,5×ULN a clearance endogenního kreatininu ≥60 ml/min. 7. Srdeční ejekční frakce je ≥ 45 %, echokardiografie (ECHO) potvrzuje, že nedochází k perikardiálnímu výpotku (s výjimkou malého množství nebo fyziologického výpotku) a výsledky elektrokardiogramu nemají klinický význam; 8. Základní saturace kyslíkem > 92 % za podmínek bez kyslíku; 9. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test ze séra nebo moči (za ženy ve fertilním věku se nepovažují ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo ženy, které jsou alespoň 2 roky po menopauze).

Společná kritéria vyloučení:

1. Máte aktivní onemocnění centrálního nervového systému, jako je epilepsie, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění postihující centrální nervový systém;
2. Plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce existují nebo jsou podezřelé a nejsou kontrolovány nebo vyžadují intravenózní léčbu antibiotiky; jsou povoleny jednoduché infekce močových cest a nekomplikovaná bakteriální faryngitida;
3. Trpící hepatitidou B (povrchový antigen viru hepatitidy B a DNA hepatitidy B >1000 kopií/ml) nebo hepatitidou C (pozitivní test na protilátky proti hepatitidě C); infekce syfilis (pozitivní protilátky); infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
4. Minulé léky:

1. cílená terapie CD19;
2. Aplikujte živé vakcíny do 4 týdnů před zařazením;
3. Imunosupresivní protilátky (jako je anti-CD20, protinádorový nekrotický faktor, anti-interleukin 6 nebo anti-interleukin 6 receptor) použité během 4 týdnů před zařazením;
4. Použijte imunostimulační nebo imunostimulační léčbu (jako je takrolimus, cyklosporin, interferon-α, interferon-β, IL-2) během 5 poločasů před aferézou;
5. Užili systémové cytotoxické léky do 2 týdnů před zařazením, včetně denní nebo týdenní nízkodávkové udržovací chemoterapie (cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin, klotrexát nebo melfalan, vinkristin atd.);
6. Dlouhodobě působící růstové faktory během 14 dnů před aferézou (jako je pegfilgrastim) nebo krátkodobě působící růstové faktory během 5 dnů před aferézou nebo léky používané k mobilizaci buněk (jako je faktor stimulující kolonie granulocytů/non-Gestin, Plexafor);
7. Během 4 dnů před zařazením do studie je třeba se vyhnout použití farmakologických dávek kortikosteroidů (>10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních dávek jiných kortikosteroidů) a jiných imunosupresivních léků.

5. mít v anamnéze infarkt myokardu, srdeční angioplastiku nebo implantaci stentu, nestabilní anginu pectoris nebo jiná klinicky významná srdeční onemocnění během 12 měsíců před zařazením; 6. Anamnéza genetických syndromů spojených se selháním kostní dřeně, jako je Fanconiho anémie, Kostermanův syndrom, Swachmann-Diamondův syndrom atd.; 7. Anamnéza symptomatické hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie vyžadující systémovou antikoagulaci během 6 měsíců před zařazením do studie. Subjekty musí užívat profylaktické antikoagulační léky; 8. V minulosti nebo současně prodělali jiné zhoubné nádory (s výjimkou bazaliomu kůže, karcinomu in situ prsu/cervixu a jiných zhoubných nádorů, které byly v posledních pěti letech účinně kontrolovány bez léčby ); 9. Použití jiných hodnocených farmaceutických produktů do 30 dnů před screeningem; 10.Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojící (protože chemoterapie má potenciálně nebezpečné účinky na plod nebo dítě); 11. Mužské a ženské subjekty, které nejsou ochotny podstoupit antikoncepci do 6 měsíců od podpisu formuláře informovaného souhlasu do dokončení posledního podání studovaného léku; 12. Jakákoli lékařská činnost, která může narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studie; 13.Podle úsudku zkoušejícího je nepravděpodobné, že subjekt dokončí všechny studijní návštěvy nebo postupy požadované protokolem, včetně následných návštěv, nebo splní požadavky pro účast ve studii; 14.Ti, kteří v minulosti používali jakékoli produkty CAR-T buněk nebo jiné geneticky modifikované T buněčné terapie.

Specifická kritéria pro zařazení/vyloučení:

Recidivující a refrakterní systémový lupus erythematodes： Kritéria pro zařazení：

1. Dodržujte klasifikační kritéria SLE Evropské ligy proti revmatismu/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) z roku 2019;
2. Ve středně těžkém až těžkém aktivním stádiu onemocnění skóre SELENA-SLEDAI >6;
3. A mít alespoň jednu varhanní partituru British Island Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004) kategorie A (těžký výkon) nebo dvě varhanní partitury kategorie B (střední výkon) nebo obojí;
4. Definice relapsu a refraktera: Konvenční léčba je neúčinná nebo se aktivita onemocnění po remisi znovu objeví. Definice rutinní léčby: užívání glukokortikoidů (více než 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu a jednoho nebo více z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid takrolimus, cyklosporin a biologické látky včetně rituximabu, belimumabu, tataceptu atd.

Kritéria vyloučení:

1. V kombinaci s neuropsychiatrickým lupusem;
2. Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)/mikrotrombotická vaskulopatie (TMA).

Kritéria pro zařazení do relapsu a refrakterního Sjogrenova syndromu:

1. Splnit kritéria AECG z roku 2002 nebo klasifikační kritéria ACR/EULAR z roku 2016 pro primární sjogrenův syndrom;
2. Definice relapsu a refraktera: Konvenční léčba je neúčinná nebo se aktivita onemocnění po remisi znovu objeví. Definice rutinní léčby: užívání glukokortikoidů (více než 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu a jednoho nebo více z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid takrolimus, cyklosporin a biologické látky včetně rituximabu, belimumabu, tataceptu atd.

Kritéria vyloučení:

1. V kombinaci s jaterní cirhózou;
2. v kombinaci s aplastickou anémií (AA), myelodysplastickým syndromem (MDS) nebo jinými myeloproliferativními onemocněními (MPD);
3. Trombocytopenie vyvolaná léky;
4. Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)/mikrotrombotická vaskulopatie (TMA).

Recidivující, refrakterní/progresivní difuzní sklerodermie

Kritéria pro zařazení: 1. Splňujte klasifikační kritéria ACR pro rok 2013 pro sklerodermii a dodržujte difuzní projevy; 2. V kombinaci s intersticiální pneumonií: HRCT hrudníku ukazuje intersticiální změny s exsudací zabroušeného skla a předpokládaná hodnota FVC nebo DLCO při testování funkce plic je < 70 %; 3.Definice relapsu a refraktera: Konvenční léčba je neúčinná nebo se aktivita onemocnění po remisi znovu objeví. Definice rutinní léčby: užívání glukokortikoidů (více než 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu a jednoho nebo více z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid takrolimus, cyklosporin a biologická činidla včetně rituximabu, belimumabu, tataceptu atd.; 4. Definice pokroku:

1. Definice progrese kůže: zvýšení mRSS >10 %;

2. Definice progrese plicního onemocnění: FVC se sníží o 10 % nebo FVC se sníží o 5 % a DLCO se sníží o 15 % (progrese OMERACT).

   Kritéria vyloučení:

   1. New York srdeční funkce třídy IV;
   2. Existuje středně závažná až závažná plicní hypertenze (průměrný tlak v plicnici při echokardiografii >40 mmHg);
   3. FVC <45 % předpokládaná hodnota;
   4. DLCO <40 % předpokládaná hodnota;
   5. Významné abnormality na HRCT nejsou způsobeny SSc;
   6. Přetrvávající nevysvětlitelná hematurie (5 červených krvinek pod vysokým výkonem) nebo clearance kreatininu <40 ml/min;
   7. Pacienti, kteří v minulosti podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk;
   8. Existují známky renální krize;
   9. Aktivní antrální vazodilatace.

   Recidivující refrakterní/progresivní zánětlivá myopatie

   Kritéria pro zařazení: 1. Dodržujte klasifikační kritéria EULAR/ACR 2017 pro zánětlivé myopatie (včetně DM, PM, ASS a NM); 2. U pacientů se svalovým postižením je skóre MMT-8 nižší než 142 a v následujících pěti základních měřeních jsou nejméně dva abnormální nálezy (skóre aktivity PhGA, PtGA nebo extramuskulárního onemocnění ≥ 2 body; celkové skóre HAQ ≥ 0,25; hladina svalových enzymů je 1,5násobek horní hranice normálního rozmezí); 3. Pozitivní na protilátky proti myositidě; 4.Definice relapsu a refraktera: Konvenční léčba je neúčinná nebo se aktivita onemocnění po remisi znovu objeví. Definice rutinní léčby: užívání glukokortikoidů (více než 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu a jednoho nebo více z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid takrolimus, cyklosporin a biologické látky včetně rituximabu, belimumabu, tataceptu atd.

   5. Definice progresivní: Rychle progresivní intersticiální pneumonie vyskytující se v krátkém časovém období.

   Kritéria vyloučení:

   1. Myositida vyvolaná léky
   2. myositida s inkluzními tělísky;
   3. Myositida související s nádorem (myositida vyskytující se do 2 let po diagnóze nádoru).

   Recidivující a refrakterní vaskulitida spojená s ANCA

   Kritéria pro zařazení:

   1. splnit diagnostická kritéria 2022 ACR/EULAR pro vaskulitidu ANCA, včetně mikroskopické polyangiitidy, granulomatózy s polyangiitidou a eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou; 2.Pozitivní protilátky související s ANCA (pozitivní MPO-ANCA nebo PR3-ANCA); 3. Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) ≥15 bodů (celkové skóre 63 bodů), indikující aktivní vaskulitidu; 4. V hodnocení BVAS musí být alespoň jedna hlavní položka, alespoň 3 vedlejší položky nebo alespoň dvě položky ledvin: hematurie a proteinurie; 5.Definice relapsu a refraktera: Konvenční léčba je neúčinná nebo se aktivita onemocnění po remisi znovu objeví. Definice rutinní léčby: užívání glukokortikoidů (více než 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu a jednoho nebo více z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid takrolimus, cyklosporin a biologická činidla včetně rituximabu, belimumabu, tataceptu atd.;

   Kritéria vyloučení:

   1. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2; 2.Pokud má pacient alveolární krvácení, je nutná invazivní plicní ventilace a očekává se, že trvání překročí dobu screeningu; 3. Během období screeningu je nutná dialýza nebo výměna plazmy; 4. Podstoupili transplantaci ledviny.

   Recidivující/refrakterní/katastrofický antifosfolipidový syndrom

   Kritéria pro zařazení:

   1. splnit diagnostická kritéria pro primární antifosfolipidový syndrom revidovaná v Sydney v roce 2006;
   2. Pozitivní fosfolipidové protilátky se středním až vysokým titrem (LA, B2GP1 nebo acL IgG/IgM, více než dva pozitivní testy během 12 týdnů);
   3. Definice relapsu a refrakterního: použití warfarinové antikoagulace nebo standardní léčby místo antagonistů vitaminu K (tj. udržení INR potřebného pro léčbu) nebo použití standardních terapeutických dávek nízkomolekulárního heparinu (LMWH), stejně jako použití hormonů a léčba cyklofosfamidem Recidiva trombózy;
   4. Katastrofický antifosfolipidový syndrom vyžaduje následující čtyři kritéria:
   1. Zahrnuje tři nebo více orgánů, systémů a/nebo tkání;
   2. Příznaky se objeví do 1 týdne;
   3. Histologie potvrzuje obstrukci malých krevních cév alespoň v jednom orgánu nebo tkáni;
   4. aPL pozitivní.

   Kritéria vyloučení:

   1. porodnická APS;
   2. APS sloučeno s jinými CTD;
   3. APS zahrnuje nervový systém.