L'innocuité et l'efficacité des cellules CAR-T anti-CD19 chez les patients atteints de maladies auto-immunes récidivantes/réfractaires

Critères d'inclusion courants :

1. Participer volontairement à la recherche clinique. La personne ou le tuteur légal comprend et informe pleinement la recherche et signe le formulaire de consentement éclairé (ICF), et est disposé à suivre et à terminer toutes les procédures d'essai ;
2. Âgé de 18 à 65 ans ;
3. Score ECOG ≤ 2 points ;
4. La période de survie attendue est d'au moins 12 semaines ;
5. Avoir un bon accès intraveineux (pour l'aphérèse) et n'avoir aucune autre contre-indication à la séparation des cellules sanguines ;
6. Lors du dépistage des patients, les tests de laboratoire doivent répondre aux exigences suivantes et ils ne doivent pas avoir reçu de facteurs de croissance cellulaire dans les 7 jours précédant l'évaluation hématologique de dépistage (le facteur de stimulation des colonies à action prolongée (G-CSF/PEG-CSF) nécessite un intervalle de 2 semaines ) :

1. Nombre absolu de neutrophiles ≥1,0×10^9/L ;
2. Hémoglobine ≥60 g/L (sans transfusion de globules rouges dans les 14 jours) ;
3. Plaquettes ≥50×10^9/L ;
4. Lymphocytes absolus (ALC) ≥ 0,5×10^9/L ;
5. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
6. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ;
7. Créatinine <1,5 × LSN et clairance de la créatinine endogène ≥60 mL/min. 7. La fraction d'éjection cardiaque est ≥ 45 %, l'échocardiographie (ECHO) confirme qu'il n'y a pas d'épanchement péricardique (sauf pour une petite quantité ou physiologique) et les résultats de l'électrocardiogramme n'ont aucune signification clinique ; 8. Saturation de base en oxygène > 92 % dans des conditions de non-oxygénation ; 9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un rapport de test de grossesse sérique ou urinaire négatif (les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou les femmes ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme des femmes en âge de procréer).

Critères d'exclusion courants :

1. Souffrez de maladies actives du système nerveux central, telles que l'épilepsie, l'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, la démence, la maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune impliquant le système nerveux central ;
2. Des infections fongiques, bactériennes, virales ou autres existent ou sont suspectées et ne sont pas contrôlées ou nécessitent un traitement antibiotique par voie intraveineuse ; les infections simples des voies urinaires et les pharyngites bactériennes simples sont autorisées ;
3. Souffrant d'hépatite B (antigène de surface du virus de l'hépatite B et ADN de l'hépatite B > 1 000 copies/ml) ou d'hépatite C (test positif aux anticorps de l'hépatite C) ; infection par la syphilis (anticorps positifs); infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH);
4. Médicaments antérieurs :

1. Thérapie ciblée CD19 ;
2. Injecter des vaccins vivants dans les 4 semaines précédant l'inscription ;
3. Anticorps immunosuppresseurs (tels que l'anti-CD20, le facteur de nécrose tumorale, l'anti-interleukine 6 ou le récepteur anti-interleukine 6) utilisés dans les 4 semaines précédant l'inscription ;
4. Utiliser un traitement immunostimulateur ou stimulant le système immunitaire (tel que le tacrolimus, la cyclosporine, l'interféron-α, l'interféron-β, l'IL-2) dans les 5 demi-vies précédant l'aphérèse ;
5. Avoir utilisé des médicaments cytotoxiques systémiques dans les 2 semaines précédant l'inscription, y compris une chimiothérapie d'entretien quotidienne ou hebdomadaire à faible dose (cyclophosphamide, ifosfamide, bendamustine, clotrexate ou Melphalan, vincristine, etc.) ;
6. Facteurs de croissance à action prolongée dans les 14 jours précédant l'aphérèse (tels que le pegfilgrastim) ou facteurs de croissance à action brève dans les 5 jours précédant l'aphérèse ou médicaments utilisés pour la mobilisation cellulaire (tels que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes/non-Gestin, Plexafor) ;
7. L'utilisation de doses pharmacologiques de corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou des doses équivalentes d'autres corticostéroïdes) et d'autres médicaments immunosuppresseurs doivent être évités dans les 4 jours précédant l'inscription.

5. avez des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou d'implantation de stent, d'angor instable ou d'autres maladies cardiaques cliniquement significatives dans les 12 mois précédant l'inscription ; 6. Antécédents de syndromes génétiques associés à une insuffisance médullaire, tels que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Kosterman, le syndrome de Swachmann-Diamond, etc. ; 7. Antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire nécessitant une anticoagulation systémique dans les 6 mois précédant l'inscription. Les sujets doivent prendre des médicaments anticoagulants prophylactiques ; 8. Avoir souffert d'autres tumeurs malignes dans le passé ou en même temps (à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome in situ du sein/du col de l'utérus et d'autres tumeurs malignes qui ont été efficacement contrôlées sans traitement au cours des cinq dernières années ); 9. Utilisation d'autres produits pharmaceutiques expérimentaux dans les 30 jours précédant le dépistage ; 10. Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent (car la chimiothérapie a des effets potentiellement dangereux sur le fœtus ou le bébé) ; 11.Sujets masculins et féminins qui ne souhaitent pas subir de contraception dans les 6 mois suivant la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à la fin de la dernière administration du médicament à l'étude ; 12.Toute activité médicale susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité de l'étude ; 13.Selon le jugement de l'investigateur, il est peu probable que le sujet effectue toutes les visites d'étude ou procédures requises par le protocole, y compris les visites de suivi ou se conforme aux exigences de participation à l'étude ; 14.Ceux qui ont utilisé des produits à base de cellules CAR-T ou d'autres thérapies à base de cellules T génétiquement modifiées dans le passé.

Critères spécifiques d’inclusion/exclusion :

Lupus érythémateux systémique en rechute et réfractaire : Critères d'inclusion :

1. Se conformer aux critères de classification SLE de la Ligue européenne contre les rhumatismes/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2019 ;
2. Au stade actif modéré à sévère de la maladie, score SELENA-SLEDAI > 6 ;
3. Et avoir au moins un British Island Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004) de catégorie A (performances sévères) ou deux scores d'organes de catégorie B (performances modérées), ou les deux ;
4. Définition de rechute et réfractaire : Le traitement conventionnel est inefficace ou l'activité de la maladie réapparaît après la rémission. La définition du traitement de routine : l'utilisation de glucocorticoïdes (plus de 1 mg/Kg/j) et de cyclophosphamide, et d'un ou plusieurs des médicaments immunomodulateurs suivants pendant plus de 6 mois : antipaludiques, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide , le tacrolimus, la cyclosporine et des agents biologiques dont le rituximab, le belimumab, le tatacept, etc.

Critère d'exclusion:

1. Combiné avec le lupus neuropsychiatrique ;
2. Purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP)/vasculopathie microthrombotique (MAT).

Critères d'inclusion du syndrome de Sjögren récidivant et réfractaire :

1. Répondre aux critères AECG 2002 ou aux critères de classification ACR/EULAR 2016 pour le syndrome de Sjögren primaire ;
2. Définition de rechute et réfractaire : Le traitement conventionnel est inefficace ou l'activité de la maladie réapparaît après la rémission. La définition du traitement de routine : l'utilisation de glucocorticoïdes (plus de 1 mg/Kg/j) et de cyclophosphamide, et d'un ou plusieurs des médicaments immunomodulateurs suivants pendant plus de 6 mois : antipaludiques, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide , le tacrolimus, la cyclosporine et des agents biologiques dont le rituximab, le belimumab, le tatacept, etc.

Critère d'exclusion:

1. Combiné avec une cirrhose du foie ;
2. Combiné avec une anémie aplasique (AA), un syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'autres maladies myéloprolifératives (MPD) ;
3. Thrombocytopénie d'origine médicamenteuse ;
4. Purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP)/vasculopathie microthrombotique (MAT).

Sclérodermie diffuse récidivante, réfractaire/progressive

Critères d'intégration ： 1. Se conformer aux critères de classification ACR 2013 de la sclérodermie et se conformer aux manifestations diffuses ; 2.Combiné à une pneumonie interstitielle : la tomodensitométrie thoracique montre des modifications interstitielles avec une exsudation en verre dépoli et la valeur prédite de la CVF ou du DLCO dans les tests de la fonction pulmonaire est <70 % ; 3.Définition de la rechute et du réfractaire : le traitement conventionnel est inefficace ou l'activité de la maladie réapparaît après la rémission. La définition du traitement de routine : l'utilisation de glucocorticoïdes (plus de 1 mg/Kg/j) et de cyclophosphamide, et d'un ou plusieurs des médicaments immunomodulateurs suivants pendant plus de 6 mois : antipaludiques, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide , tacrolimus, cyclosporine et agents biologiques dont rituximab, belimumab, tatacept, etc. ; 4.Définition du progrès :

1. Définition de la progression cutanée : augmentation du mRSS > 10 % ;

2. Définition de la progression de la maladie pulmonaire : la CVF diminue de 10 %, ou la CVF diminue de 5 % et la DLCO diminue de 15 % (progression OMERACT).

   Critère d'exclusion:

   1. Classe de fonction cardiaque IV de New York ;
   2. Il existe une hypertension pulmonaire modérée à sévère (pression artérielle pulmonaire moyenne à l'échocardiographie > 40 mmHg) ;
   3. CVF <45 % de la valeur prédite ;
   4. DLCO <40 % de la valeur prédite ;
   5. Les anomalies significatives sur la HRCT ne sont pas causées par la ScS ;
   6. Hématurie persistante inexpliquée (5 globules rouges sous puissance élevée) ou clairance de la créatinine <40 ml/min ;
   7. Patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches autologues ;
   8. Il existe des signes de crise rénale ;
   9. Vasodilatation antrale active.

   Myopathie inflammatoire réfractaire/progressive en rechute

   Critères d'intégration ： 1. Se conformer aux critères de classification EULAR/ACR 2017 pour les myopathies inflammatoires (y compris DM, PM, ASS et NM) ; 2.Pour les personnes présentant une atteinte musculaire, le score MMT-8 est inférieur à 142 et il existe au moins deux résultats anormaux dans les cinq mesures de base suivantes (PhGA, PtGA ou score d'activité de maladie extramusculaire ≥ 2 points ; score total HAQ ≥ 0,25 ; le niveau d'enzymes musculaires est 1,5 fois la limite supérieure de la plage normale) ; 3. Anticorps de myosite positifs ; 4.Définition de la rechute et du réfractaire : le traitement conventionnel est inefficace ou l'activité de la maladie réapparaît après la rémission. La définition du traitement de routine : l'utilisation de glucocorticoïdes (plus de 1 mg/Kg/j) et de cyclophosphamide, et d'un ou plusieurs des médicaments immunomodulateurs suivants pendant plus de 6 mois : antipaludiques, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide , le tacrolimus, la cyclosporine et des agents biologiques dont le rituximab, le belimumab, le tatacept, etc.

   5.Définition de progressive : pneumonie interstitielle à progression rapide survenant sur une courte période de temps.

   Critère d'exclusion:

   1. Myosite médicamenteuse
   2. Myosite à corps d'inclusion ;
   3. Myosite liée à une tumeur (myosite survenant dans les 2 ans suivant le diagnostic de la tumeur).

   Vascularite associée aux ANCA en rechute et réfractaire

   Critère d'intégration:

   1. Répondre aux critères de diagnostic ACR/EULAR 2022 pour la vascularite à ANCA, y compris la polyangéite microscopique, la granulomatose avec polyangéite et la granulomatose à éosinophiles avec polyangéite ; 2.Anticorps positifs liés aux ANCA (MPO-ANCA ou PR3-ANCA positifs) ; 3. Score d'activité de vascularite de Birmingham (BVAS) ≥ 15 points (score total 63 points), indiquant une vascularite active ; 4. Il doit y avoir au moins un élément majeur, au moins 3 éléments mineurs ou au moins deux éléments rénaux dans l'évaluation BVAS : hématurie et protéinurie ; 5.Définition de la rechute et du réfractaire : le traitement conventionnel est inefficace ou l'activité de la maladie réapparaît après la rémission. La définition du traitement de routine : l'utilisation de glucocorticoïdes (plus de 1 mg/Kg/j) et de cyclophosphamide, et d'un ou plusieurs des médicaments immunomodulateurs suivants pendant plus de 6 mois : antipaludiques, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide , tacrolimus, cyclosporine et agents biologiques dont rituximab, belimumab, tatacept, etc. ;

   Critère d'exclusion:

   1. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <15 mL/min/1,73 m2 ; 2. Si le patient présente une hémorragie alvéolaire, une ventilation pulmonaire invasive est nécessaire et sa durée devrait dépasser la durée de dépistage ; 3. Une dialyse ou un échange plasmatique est nécessaire pendant la période de dépistage ; 4.Avoir reçu une greffe de rein.

   Syndrome des antiphospholipides en rechute/réfractaire/catastrophique

   Critère d'intégration:

   1. Répondre aux critères diagnostiques du syndrome primaire des antiphospholipides révisés à Sydney en 2006 ;
   2. Anticorps phospholipidiques positifs à titre moyen à élevé (LA, B2GP1 ou acL IgG/IgM, plus de deux tests positifs dans les 12 semaines) ;
   3. Définition de rechute et réfractaire : utilisation d'un anticoagulant à la warfarine ou d'un traitement standard à la place des antagonistes de la vitamine K (c'est-à-dire maintien de l'INR requis pour le traitement) ou utilisation de doses thérapeutiques standards d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), ainsi que utilisation d'hormones. et traitement au cyclophosphamide Récidive de thrombose ;
   4. Le syndrome catastrophique des antiphospholipides nécessite les quatre critères suivants :
   1. Impliquant au moins trois organes, systèmes et/ou tissus ;
   2. Les symptômes apparaissent en 1 semaine ;
   3. L'histologie confirme l'obstruction d'un petit vaisseau sanguin dans au moins un organe ou un tissu ;
   4. aPL positif.

   Critère d'exclusion:

   1. SAPL obstétrical ;
   2. L'APS a fusionné avec d'autres CTD ;
   3. Le SAPL implique le système nerveux.