Säkerheten och effekten av anti-CD19 CAR-T-celler hos patienter med återfallande/refraktära autoimmuna sjukdomar

Vanliga inkluderingskriterier:

1. Frivilligt delta i klinisk forskning. Personen eller vårdnadshavaren förstår till fullo och informerar forskningen och undertecknar formuläret för informerat samtycke (ICF), och är villig att följa och slutföra alla testprocedurer;
2. 18-65 år gammal;
3. ECOG-poäng ≤ 2 poäng;
4. Förväntad överlevnadsperiod är minst 12 veckor;
5. Ha god intravenös tillgång (för aferes) och har inga andra kontraindikationer för separering av blodceller;
6. Vid screening av patienter måste laboratorietester uppfylla följande krav och de får inte ha fått celltillväxtfaktorer inom 7 dagar före screeninghematologisk bedömning (långverkande kolonistimulerande faktor (G-CSF/PEG-CSF) kräver ett intervall på 2 veckor ):

1. Absolut neutrofilantal ≥1,0×10^9/L;
2. Hemoglobin ≥60 g/L (utan transfusion av röda blodkroppar inom 14 dagar);
3. Blodplättar ≥50×10^9/L;
4. Absoluta lymfocyter (ALC) ≥ 0,5×10^9/L;
5. Totalt serumbilirubin ≤1,5×övre normalgräns (ULN);
6. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5×ULN;
7. Kreatinin <1,5×ULN och endogent kreatininclearance ≥60 ml/min. 7. Hjärtutdrivningsfraktionen är ≥45 %, ekokardiografi (ECHO) bekräftar att det inte finns någon perikardiell utgjutning (förutom en liten mängd eller fysiologisk), och elektrokardiogramresultaten har ingen klinisk betydelse; 8. Baslinje syremättnad >92 % under icke-syresättningsförhållanden; 9. Kvinnor i fertil ålder måste ha en negativ serum- eller uringraviditetstestrapport (kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller kvinnor som är minst 2 år efter klimakteriet anses inte vara fertila kvinnor).

Vanliga uteslutningskriterier:

1. Har aktiva sjukdomar i centrala nervsystemet, såsom epilepsi, cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller någon autoimmun sjukdom som involverar det centrala nervsystemet;
2. Svamp-, bakterie-, virus- eller andra infektioner finns eller misstänks och är inte kontrollerade eller kräver intravenös antibiotikabehandling; enkla urinvägsinfektioner och okomplicerad bakteriell faryngit är tillåtna;
3. Lider av hepatit B (hepatit B virus ytantigen och hepatit B DNA >1000 kopior/ml) eller hepatit C (positivt hepatit C antikroppstest); syfilisinfektion (antikroppspositiv); infektion med humant immunbristvirus (HIV);
4. Tidigare medicinering:

1. CD19 riktad terapi;
2. Injicera levande vaccin inom 4 veckor före inskrivning;
3. Immunsuppressiva antikroppar (såsom anti-CD20, anti-tumörnekrosfaktor, anti-interleukin 6 eller anti-interleukin 6 receptor) som används inom 4 veckor före inskrivning;
4. Använd immunstimulerande eller immunförstärkande behandling (såsom takrolimus, ciklosporin, interferon-α, interferon-β, IL-2) inom de 5 halveringstiderna före aferes;
5. Har använt systemiska cellgifter inom 2 veckor före inskrivningen, inklusive daglig eller veckovis lågdos underhållskemoterapi (cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin, klotrexat eller Melphalan, vinkristin, etc.);
6. Långverkande tillväxtfaktorer inom 14 dagar före aferes (såsom pegfilgrastim) eller kortverkande tillväxtfaktorer inom 5 dagar före aferes eller läkemedel som används för cellmobilisering (såsom granulocytkolonistimulerande faktor/icke-Gestin, Plexafor);
7. Användning av farmakologiska doser av kortikosteroider (>10 mg/dag av prednison eller motsvarande doser av andra kortikosteroider) och andra immunsuppressiva läkemedel måste undvikas inom 4 dagar före inskrivning.

5. Har en historia av hjärtinfarkt, hjärtangioplastik eller stentimplantation, instabil angina eller andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar inom 12 månader före inskrivningen; 6. Historik av genetiska syndrom associerade med benmärgssvikt, såsom Fanconi-anemi, Kostermans syndrom, Swachmann-Diamonds syndrom, etc.; 7. Historik av symptomatisk djup ventrombos eller lungemboli som kräver systemisk antikoagulering inom 6 månader före inskrivning. Försökspersoner måste ta profylaktiska antikoagulantia; 8. Har lidit av andra maligna tumörer tidigare eller samtidigt (förutom basalcellscancer i huden, carcinom in situ i bröst/cervix och andra maligna tumörer som effektivt har kontrollerats utan behandling under de senaste fem åren ); 9. Användning av andra prövningsläkemedel inom 30 dagar före screening; 10. Kvinnor i fertil ålder som är gravida eller ammar (eftersom kemoterapi har potentiellt farliga effekter på fostret eller barnet); 11. Manliga och kvinnliga försökspersoner som är ovilliga att genomgå preventivmedel inom 6 månader från undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till slutförandet av den senaste administreringen av studieläkemedlet; 12.All medicinsk aktivitet som kan störa utvärderingen av studiens säkerhet eller effekt; 13. Enligt utredarens bedömning är det osannolikt att försökspersonen fullföljer alla studiebesök eller procedurer som krävs enligt protokollet, inklusive uppföljningsbesök eller uppfyller kraven för deltagande i studien; 14.De som har använt någon CAR-T-cellsprodukter eller andra genetiskt modifierade T-cellsterapier tidigare.

Specifika kriterier för inkludering/uteslutning:

Återfall och refraktär systemisk lupus erythematosus： Inklusionskriterier：

1. Följ 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE-klassificeringskriterier;
2. I det måttliga till svåra aktiva stadiet av sjukdomen, SELENA-SLEDAI poäng >6;
3. Och ha minst ett British Island Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004) Kategori A (svårt framförande) eller två Kategori B (måttligt framförande) orgelpartitur, eller båda;
4. Definition av återfall och refraktär: Konventionell behandling är ineffektiv eller sjukdomsaktiviteten återkommer efter remission. Definitionen av rutinbehandling: användning av glukokortikoider (mer än 1 mg/kg/d) och cyklofosfamid, och något eller flera av följande immunmodulerande läkemedel under mer än 6 månader: antimalarialäkemedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid , takrolimus, cyklosporin och biologiska medel inklusive rituximab, belimumab, tatacept, etc.

Exklusions kriterier:

1. Kombinerat med neuropsykiatrisk lupus;
2. Trombotisk trombocytopen purpura (TTP)/mikrotrombotisk vaskulopati (TMA).

Inklusionskriterier för återfall och refraktär Sjögrens syndrom:

1. Uppfylla 2002 AECG-kriterierna eller 2016 ACR/EULAR-klassificeringskriterierna för primärt Sjögrens syndrom;
2. Definition av återfall och refraktär: Konventionell behandling är ineffektiv eller sjukdomsaktiviteten återkommer efter remission. Definitionen av rutinbehandling: användning av glukokortikoider (mer än 1 mg/kg/d) och cyklofosfamid, och något eller flera av följande immunmodulerande läkemedel under mer än 6 månader: antimalarialäkemedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid , takrolimus, ciklosporin och biologiska medel inklusive rituximab, belimumab, tatacept, etc.

Exklusions kriterier:

1. Kombinerat med levercirros;
2. Kombinerat med aplastisk anemi (AA), myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller andra myeloproliferativa sjukdomar (MPD);
3. Läkemedelsinducerad trombocytopeni;
4. Trombotisk trombocytopen purpura (TTP)/mikrotrombotisk vaskulopati (TMA).

Återfall, refraktär/progressiv diffus sklerodermi

Inklusionskriterier: 1. Uppfylla 2013 års ACR-klassificeringskriterier för sklerodermi och uppfylla diffusa manifestationer; 2. Kombinerat med interstitiell lunginflammation: bröst-HRCT visar interstitiell förändring med utsöndring av slipat glas och det förutsagda värdet av FVC eller DLCO vid lungfunktionstestning är <70 %; 3.Definition av återfall och refraktär: Konventionell behandling är ineffektiv eller sjukdomsaktiviteten återkommer efter remission. Definitionen av rutinbehandling: användning av glukokortikoider (mer än 1 mg/kg/d) och cyklofosfamid, och något eller flera av följande immunmodulerande läkemedel under mer än 6 månader: antimalarialäkemedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid takrolimus, cyklosporin och biologiska medel inklusive rituximab, belimumab, tatacept, etc.; 4.Definition av framsteg:

1. Definition av hudprogression: mRSS-ökning >10%;

2. Definition av lungsjukdomsprogression: FVC minskar med 10 %, eller FVC minskar med 5 % och DLCO minskar med 15 % (OMERACT-progression).

   Exklusions kriterier:

   1. New York hjärtfunktion klass IV;
   2. Det finns måttlig till svår pulmonell hypertoni (genomsnittligt lungartärtryck vid ekokardiografi >40 mmHg);
   3. FVC <45 % förväntat värde;
   4. DLCO <40 % förväntat värde;
   5. Signifikanta avvikelser på HRCT orsakas inte av SSc;
   6. Ihållande oförklarlig hematuri (5 röda blodkroppar under hög effekt) eller kreatininclearance <40 ml/min;
   7. Patienter som har genomgått autolog stamcellstransplantation tidigare;
   8. Det finns tecken på njurkris;
   9. Aktiv antral vasodilatation.

   Återfall av refraktär/progressiv inflammatorisk myopati

   Inklusionskriterier: 1. Följ 2017 års EULAR/ACR-klassificeringskriterier för inflammatoriska myopatier (inklusive DM, PM, ASS och NM); 2.För de med muskelengagemang är MMT-8-poängen lägre än 142 och det finns minst två onormala fynd i följande fem kärnmätningar (PhGA, PtGA eller extramuskulär sjukdomsaktivitetspoäng ≥ 2 poäng; totalpoäng för HAQ ≥ 0,25; muskelenzymnivån är 1,5 gånger den övre gränsen för det normala intervallet); 3. Myosit antikropp positiv; 4.Definition av återfall och refraktär: Konventionell behandling är ineffektiv eller sjukdomsaktiviteten återkommer efter remission. Definitionen av rutinbehandling: användning av glukokortikoider (mer än 1 mg/kg/d) och cyklofosfamid, och något eller flera av följande immunmodulerande läkemedel under mer än 6 månader: antimalarialäkemedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid , takrolimus, ciklosporin och biologiska medel inklusive rituximab, belimumab, tatacept, etc.

   5.Definition av progressiv: Snabbt progressiv interstitiell lunginflammation som inträffar under en kort tidsperiod.

   Exklusions kriterier:

   1. Läkemedelsinducerad myosit
   2. Inklusionskroppsmyosit;
   3. Tumörrelaterad myosit (myosit som inträffar inom 2 år efter tumördiagnos).

   Återfall och refraktär ANCA-associerad vaskulit

   Inklusionskriterier:

   1. Uppfylla 2022 ACR/EULAR diagnostiska kriterier för ANCA-vaskulit, inklusive mikroskopisk polyangit, granulomatos med polyangit och eosinofil granulomatos med polyangit; 2. Positiva ANCA-relaterade antikroppar (MPO-ANCA eller PR3-ANCA positiva); 3.Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 poäng (totalpoäng 63 poäng), vilket indikerar aktiv vaskulit; 4.Det måste finnas minst ett större problem, minst tre mindre problem eller minst två njurproblem i BVAS-bedömningen: hematuri och proteinuri; 5.Definition av återfall och refraktär: Konventionell behandling är ineffektiv eller sjukdomsaktiviteten återkommer efter remission. Definitionen av rutinbehandling: användning av glukokortikoider (mer än 1 mg/kg/d) och cyklofosfamid, och något eller flera av följande immunmodulerande läkemedel under mer än 6 månader: antimalarialäkemedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid takrolimus, cyklosporin och biologiska medel inklusive rituximab, belimumab, tatacept, etc.;

   Exklusions kriterier:

   1. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2; 2.Om patienten har alveolär blödning krävs invasiv lungventilation och varaktigheten förväntas överstiga screeningtiden; 3.Dialys eller plasmautbyte krävs under screeningsperioden; 4.Har genomgått en njurtransplantation.

   Återfall/refraktärt/katastrofiskt antifosfolipidsyndrom

   Inklusionskriterier:

   1. Uppfylla de diagnostiska kriterierna för primärt antifosfolipidsyndrom som reviderades i Sydney 2006;
   2. Positiva fosfolipidantikroppar med medelhög till hög titer (LA, B2GP1 eller acL IgG/IgM, mer än två positiva test inom 12 veckor);
   3. Definition av återfall och refraktär: användning av warfarinantikoagulation eller standardbehandling istället för vitamin K-antagonister (d.v.s. bibehållande av den INR som krävs för behandling) eller användning av standardiserade terapeutiska doser av lågmolekylärt heparin (LMWH), samt användning av hormoner och cyklofosfamidbehandling Återfall av trombos;
   4. Katastrofalt antifosfolipidsyndrom kräver följande fyra kriterier:
   1. Involverar tre eller flera organ, system och/eller vävnader;
   2. Symtom uppträder inom 1 vecka;
   3. Histologi bekräftar små blodkärlsobstruktion i minst ett organ eller vävnad;
   4. aPL positiv.

   Exklusions kriterier:

   1. Obstetrisk APS;
   2. APS slogs samman med andra CTDs;
   3. APS involverar nervsystemet.