A segurança e eficácia das células CAR-T anti-CD19 em pacientes com doenças autoimunes recidivantes/refratárias

Critérios de inclusão comuns:

1. Participar voluntariamente de pesquisas clínicas. A pessoa ou responsável legal compreende e informa plenamente a pesquisa e assina o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), e está disposto a seguir e concluir todos os procedimentos do estudo;
2. De 18 a 65 anos;
3. Pontuação ECOG ≤ 2 pontos;
4. O período de sobrevivência esperado é de pelo menos 12 semanas;
5. Ter bom acesso intravenoso (para aférese) e não ter outras contra-indicações para separação de células sanguíneas;
6. Ao rastrear pacientes, os testes laboratoriais devem atender aos seguintes requisitos e eles não devem ter recebido fatores de crescimento celular dentro de 7 dias antes da avaliação hematológica da triagem (o fator estimulador de colônias de ação prolongada (G-CSF/PEG-CSF) requer um intervalo de 2 semanas ):

1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0×10^9/L;
2. Hemoglobina ≥60 g/L (sem transfusão de hemácias em até 14 dias);
3. Plaquetas ≥50×10^9/L;
4. Linfócitos absolutos (ALC) ≥ 0,5×10^9/L;
5. Bilirrubina total sérica ≤1,5×limite superior do normal (LSN);
6. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN;
7. Creatinina <1,5×ULN e depuração de creatinina endógena ≥60 mL/min. 7. A fração de ejeção cardíaca é ≥45%, a ecocardiografia (ECO) confirma que não há derrame pericárdico (exceto em pequena quantidade ou fisiológico) e os resultados do eletrocardiograma não têm significado clínico; 8. Saturação basal de oxigênio >92% em condições de não oxigenação; 9. Mulheres em idade fértil devem ter um relatório de teste de gravidez de soro ou urina negativo (mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou mulheres que estão pelo menos 2 anos na pós-menopausa não são consideradas mulheres com potencial para engravidar).

Critérios de exclusão comuns:

1. Ter doenças ativas do sistema nervoso central, como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune envolvendo o sistema nervoso central;
2. Infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras existem ou são suspeitas e não estão controladas ou requerem tratamento com antibióticos intravenosos; são permitidas infecções simples do trato urinário e faringite bacteriana não complicada;
3. Sofrer de hepatite B (antigénio de superfície do vírus da hepatite B e ADN da hepatite B >1000 cópias/ml) ou hepatite C (teste de anticorpos da hepatite C positivo); infecção por sífilis (anticorpo positivo); infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
4. Medicamentos anteriores:

1. Terapia direcionada para CD19;
2. Injetar vacinas vivas 4 semanas antes da inscrição;
3. Anticorpos imunossupressores (como anti-CD20, fator de necrose antitumoral, anti-interleucina 6 ou receptor anti-interleucina 6) usados ​​​​4 semanas antes da inscrição;
4. Utilizar tratamento imunoestimulante ou potenciador imunológico (como tacrolimus, ciclosporina, interferon-α, interferon-β, IL-2) dentro das 5 meias-vidas antes da aférese;
5. Ter usado medicamentos citotóxicos sistêmicos nas 2 semanas anteriores à inscrição, incluindo quimioterapia de manutenção em baixas doses diária ou semanal (ciclofosfamida, ifosfamida, bendamustina, clotrexato ou melfalano, vincristina, etc.);
6. Fatores de crescimento de ação prolongada dentro de 14 dias antes da aférese (como pegfilgrastim) ou fatores de crescimento de ação curta dentro de 5 dias antes da aférese ou medicamentos usados ​​para mobilização celular (como fator estimulador de colônias de granulócitos/não Gestin, Plexafor);
7. O uso de doses farmacológicas de corticosteróides (>10 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outros corticosteróides) e outros medicamentos imunossupressores deve ser evitado nos 4 dias anteriores à inscrição.

5. Ter histórico de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou implantação de stent, angina instável ou outras doenças cardíacas clinicamente significativas nos 12 meses anteriores à inscrição; 6. História de síndromes genéticas associadas à insuficiência da medula óssea, como anemia de Fanconi, síndrome de Kosterman, síndrome de Swachmann-Diamond, etc.; 7. História de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar requerendo anticoagulação sistêmica nos 6 meses anteriores à inscrição. Os indivíduos precisam tomar medicamentos anticoagulantes profiláticos; 8. Sofreu de outros tumores malignos no passado ou ao mesmo tempo (exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma in situ da mama/colo do útero e outros tumores malignos que foram efetivamente controlados sem tratamento nos últimos cinco anos ); 9. Uso de outros produtos farmacêuticos experimentais nos 30 dias anteriores à triagem; 10.Mulheres em idade fértil que estejam grávidas ou amamentando (porque a quimioterapia tem efeitos potencialmente perigosos para o feto ou bebê); 11. Sujeitos do sexo masculino e feminino que não desejam se submeter ao controle da natalidade dentro de 6 meses a partir da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido até a conclusão da última administração do medicamento do estudo; 12.Qualquer atividade médica que possa interferir na avaliação da segurança ou eficácia do estudo; 13.De acordo com o julgamento do investigador, é improvável que o sujeito conclua todas as visitas do estudo ou procedimentos exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de acompanhamento ou cumprir os requisitos para participação no estudo; 14.Aqueles que usaram quaisquer produtos de células CAR-T ou outras terapias com células T geneticamente modificadas no passado.

Critérios específicos de inclusão/exclusão:

Lúpus eritematoso sistêmico recidivante e refratário: Critérios de inclusão:

1. Cumprir os critérios de classificação do LES da Liga Europeia Contra o Reumatismo/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) de 2019;
2. No estágio ativo moderado a grave da doença, pontuação SELENA-SLEDAI >6;
3. E ter pelo menos uma pontuação de órgão do Índice do Grupo de Avaliação de Lúpus da Ilha Britânica (BILAG-2004) Categoria A (desempenho grave) ou duas categorias B (desempenho moderado), ou ambas;
4. Definição de recidiva e refratária: O tratamento convencional é ineficaz ou a atividade da doença reaparece após a remissão. A definição de tratamento de rotina: o uso de glicocorticóides (mais de 1 mg/Kg/d) e ciclofosfamida, e qualquer um ou mais dos seguintes medicamentos imunomoduladores por mais de 6 meses: medicamentos antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida , tacrolimus, ciclosporina e agentes biológicos, incluindo rituximabe, belimumabe, tatacept, etc.

Critério de exclusão:

1. Combinado com lúpus neuropsiquiátrico;
2. Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)/vasculopatia microtrombótica (MAT).

Critérios de inclusão da Síndrome de Sjogren Recidivante e Refratária:

1. Atender aos critérios AECG de 2002 ou aos critérios de classificação ACR/EULAR de 2016 para síndrome de Sjogren primária;
2. Definição de recidiva e refratária: O tratamento convencional é ineficaz ou a atividade da doença reaparece após a remissão. A definição de tratamento de rotina: o uso de glicocorticóides (mais de 1 mg/Kg/d) e ciclofosfamida, e qualquer um ou mais dos seguintes medicamentos imunomoduladores por mais de 6 meses: medicamentos antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida , tacrolimus, ciclosporina e agentes biológicos, incluindo rituximabe, belimumabe, tatacept, etc.

Critério de exclusão:

1. Combinado com cirrose hepática;
2. Combinado com anemia aplástica (AA), síndrome mielodisplásica (SMD) ou outras doenças mieloproliferativas (DPM);
3. Trombocitopenia induzida por drogas;
4. Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)/vasculopatia microtrombótica (MAT).

Esclerodermia difusa recidivante, refratária/progressiva

Critérios de inclusão: 1. Cumprir os critérios de classificação do ACR 2013 para esclerodermia e cumprir com manifestações difusas; 2. Combinada com pneumonia intersticial: a TCAR de tórax mostra alterações intersticiais com exsudação em vidro fosco e o valor previsto de CVF ou DLCO nos testes de função pulmonar é <70%; 3.Definição de recidiva e refratária: O tratamento convencional é ineficaz ou a atividade da doença reaparece após a remissão. A definição de tratamento de rotina: o uso de glicocorticóides (mais de 1 mg/Kg/d) e ciclofosfamida, e qualquer um ou mais dos seguintes medicamentos imunomoduladores por mais de 6 meses: medicamentos antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida , tacrolimus, ciclosporina e agentes biológicos incluindo rituximab, belimumab, tatacept, etc.; 4.Definição de progresso:

1. Definição de progressão cutânea: aumento de mRSS >10%;

2. Definição de progressão da doença pulmonar: a CVF diminui em 10%, ou a CVF diminui em 5% e a DLCO diminui em 15% (progressão OMERACT).

   Critério de exclusão:

   1. Classe IV de função cardíaca de Nova York;
   2. Há hipertensão pulmonar moderada a grave (pressão média da artéria pulmonar na ecocardiografia >40 mmHg);
   3. CVF <45% do valor previsto;
   4. DLCO <40% do valor previsto;
   5. Anormalidades significativas na TCAR não são causadas pela ES;
   6. Hematúria persistente e inexplicável (5 hemácias em alta potência) ou depuração de creatinina <40ml/min;
   7. Pacientes que já fizeram transplante autólogo de células-tronco;
   8. Existem sinais de crise renal;
   9. Vasodilatação antral ativa.

   Miopatia Inflamatória Refratária/Progressiva Recidivante

   Critérios de inclusão: 1. Cumprir os critérios de classificação EULAR/ACR de 2017 para miopatias inflamatórias (incluindo DM, PM, ASS e NM); 2.Para aqueles com envolvimento muscular, a pontuação MMT-8 é inferior a 142 e há pelo menos dois achados anormais nas cinco medições principais a seguir (PhGA, PtGA ou pontuação de atividade de doença extramuscular ≥ 2 pontos; pontuação total do HAQ ≥ 0,25; o nível de enzimas musculares é 1,5 vezes o limite superior da faixa normal); 3. Anticorpo para miosite positivo; 4.Definição de recidiva e refratário: O tratamento convencional é ineficaz ou a atividade da doença reaparece após a remissão. A definição de tratamento de rotina: o uso de glicocorticóides (mais de 1 mg/Kg/d) e ciclofosfamida, e qualquer um ou mais dos seguintes medicamentos imunomoduladores por mais de 6 meses: medicamentos antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida , tacrolimus, ciclosporina e agentes biológicos, incluindo rituximabe, belimumabe, tatacept, etc.

   5.Definição de progressiva: Pneumonia intersticial rapidamente progressiva que ocorre em um curto período de tempo.

   Critério de exclusão:

   1. Miosite induzida por drogas
   2. Miosite de corpos de inclusão;
   3. Miosite relacionada ao tumor (miosite que ocorre dentro de 2 anos após o diagnóstico do tumor).

   Vasculite associada a ANCA recidivante e refratária

   Critério de inclusão:

   1. Atender aos critérios diagnósticos ACR/EULAR de 2022 para vasculite ANCA, incluindo poliangiite microscópica, granulomatose com poliangiite e granulomatose eosinofílica com poliangiite; 2.Anticorpos positivos relacionados ao ANCA (MPO-ANCA ou PR3-ANCA positivo); 3.Pontuação de atividade de vasculite de Birmingham (BVAS) ≥15 pontos (pontuação total 63 pontos), indicando vasculite ativa; 4. Deve haver pelo menos um item principal, pelo menos 3 itens menores ou pelo menos dois itens renais na avaliação da BVAS: hematúria e proteinúria; 5.Definição de recidiva e refratária: O tratamento convencional é ineficaz ou a atividade da doença reaparece após a remissão. A definição de tratamento de rotina: o uso de glicocorticóides (mais de 1 mg/Kg/d) e ciclofosfamida, e qualquer um ou mais dos seguintes medicamentos imunomoduladores por mais de 6 meses: medicamentos antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida , tacrolimus, ciclosporina e agentes biológicos incluindo rituximab, belimumab, tatacept, etc.;

   Critério de exclusão:

   1. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <15 mL/min/1,73 m2; 2.Se o paciente apresentar hemorragia alveolar, é necessária ventilação pulmonar invasiva e espera-se que a duração exceda o tempo de triagem; 3.Diálise ou plasmaférese são necessárias durante o período de triagem; 4.Recebi um transplante de rim.

   Síndrome antifosfolípide recidivante/refratária/catastrófica

   Critério de inclusão:

   1. Atender aos critérios diagnósticos para síndrome antifosfolípide primária revisados ​​em Sydney em 2006;
   2. Anticorpos fosfolipídicos positivos de título médio a alto (LA, B2GP1 ou acL IgG/IgM, mais de dois testes positivos em 12 semanas);
   3. Definição de recidiva e refratário: uso de anticoagulação varfarina ou tratamento padrão em vez de antagonistas da vitamina K (ou seja, manutenção do INR necessário para o tratamento) ou uso de doses terapêuticas padrão de heparina de baixo peso molecular (HBPM), bem como uso de hormônios e tratamento com ciclofosfamida. Recorrência de trombose;
   4. A síndrome antifosfolipídica catastrófica requer os quatro critérios a seguir:
   1. Envolvendo três ou mais órgãos, sistemas e/ou tecidos;
   2. Os sintomas aparecem dentro de 1 semana;
   3. A histologia confirma obstrução de pequenos vasos sanguíneos em pelo menos um órgão ou tecido;
   4. aPL positivo.

   Critério de exclusão:

   1. APS Obstétrica;
   2. APS fundiu-se com outros CTDs;
   3. APS envolve o sistema nervoso.