La sicurezza e l'efficacia delle cellule CAR-T anti-CD19 in pazienti con malattie autoimmuni recidivanti/refrattarie

Criteri di inclusione comuni:

1. Partecipare volontariamente alla ricerca clinica. La persona o il tutore legale comprende e informa pienamente la ricerca e firma il modulo di consenso informato (ICF) ed è disposto a seguire e completare tutte le procedure dello studio;
2. Età 18-65 anni;
3. Punteggio ECOG ≤ 2 punti;
4. Il periodo di sopravvivenza previsto è di almeno 12 settimane;
5. Avere un buon accesso endovenoso (per l'aferesi) e non avere altre controindicazioni alla separazione delle cellule del sangue;
6. Durante lo screening dei pazienti, i test di laboratorio devono soddisfare i seguenti requisiti e i pazienti non devono aver ricevuto fattori di crescita cellulare nei 7 giorni precedenti la valutazione ematologica dello screening (il fattore stimolante le colonie a lunga azione (G-CSF/PEG-CSF) richiede un intervallo di 2 settimane ):

1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0×10^9/L;
2. Emoglobina ≥ 60 g/L (senza trasfusione di globuli rossi entro 14 giorni);
3. Piastrine ≥50×10^9/L;
4. Linfociti assoluti (ALC) ≥ 0,5×10^9/L;
5. Bilirubina totale sierica ≤1,5×limite superiore della norma (ULN);
6. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN;
7. Creatinina <1,5×ULN e clearance della creatinina endogena ≥60 ml/min. 7. La frazione di eiezione cardiaca è ≥45%, l'ecocardiografia (ECHO) conferma che non è presente versamento pericardico (eccetto una piccola quantità o fisiologica) e i risultati dell'elettrocardiogramma non hanno significato clinico; 8. Saturazione di ossigeno al basale >92% in condizioni di non ossigenazione; 9. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero o sulle urine (le donne che hanno subito una sterilizzazione chirurgica o le donne che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate donne in età fertile).

Criteri comuni di esclusione:

1. Avere malattie attive del sistema nervoso centrale, come epilessia, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune che coinvolga il sistema nervoso centrale;
2. Esistono o sono sospettate infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo che non sono controllate o richiedono un trattamento antibiotico per via endovenosa; sono ammesse infezioni semplici delle vie urinarie e faringiti batteriche non complicate;
3. Affetto da epatite B (antigene di superficie del virus dell'epatite B e DNA dell'epatite B >1000 copie/ml) o da epatite C (test degli anticorpi dell'epatite C positivo); infezione da sifilide (anticorpo positivo); infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV);
4. Farmaci passati:

1. Terapia mirata al CD19;
2. Iniettare vaccini vivi entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
3. Anticorpi immunosoppressori (come anti-CD20, anti-tumor necrosis factor, anti-interleuchina 6 o anti-recettore dell'interleuchina 6) utilizzati entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
4. Utilizzare un trattamento immunostimolante o potenziatore immunitario (come tacrolimus, ciclosporina, interferone-α, interferone-β, IL-2) entro le 5 emivite prima dell'aferesi;
5. Aver utilizzato farmaci citotossici sistemici entro 2 settimane prima dell'arruolamento, inclusa la chemioterapia di mantenimento a basse dosi giornaliera o settimanale (ciclofosfamide, ifosfamide, bendamustina, clotrexato o melfalan, vincristina, ecc.);
6. Fattori di crescita ad azione prolungata entro 14 giorni prima dell’aferesi (come pegfilgrastim) o fattori di crescita ad azione breve entro 5 giorni prima dell’aferesi o farmaci utilizzati per la mobilizzazione cellulare (come fattore stimolante le colonie di granulociti/non Gestin, Plexafor);
7. L'uso di dosi farmacologiche di corticosteroidi (>10 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi) e di altri farmaci immunosoppressori deve essere evitato nei 4 giorni precedenti l'arruolamento.

5. Avere una storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o impianto di stent, angina instabile o altre malattie cardiache clinicamente significative entro 12 mesi prima dell'arruolamento; 6. Storia di sindromi genetiche associate a insufficienza midollare, come anemia di Fanconi, sindrome di Kosterman, sindrome di Swachmann-Diamond, ecc.; 7. Storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare che richiede anticoagulazione sistemica entro 6 mesi prima dell'arruolamento. I soggetti devono assumere farmaci anticoagulanti profilattici; 8. Aver sofferto di altri tumori maligni in passato o contemporaneamente (ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma in situ della mammella/cervice e di altri tumori maligni che sono stati efficacemente controllati senza trattamento negli ultimi cinque anni ); 9. Uso di altri prodotti farmaceutici sperimentali entro 30 giorni prima dello screening; 10.Donne in età fertile in gravidanza o in allattamento (perché la chemioterapia ha effetti potenzialmente pericolosi sul feto o sul bambino); 11.Soggetti di sesso maschile e femminile che non intendono sottoporsi a controllo delle nascite entro 6 mesi dalla firma del modulo di consenso informato al completamento dell'ultima somministrazione del farmaco in studio; 12.Qualsiasi attività medica che possa interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia dello studio; 13.Secondo il giudizio dello sperimentatore, è improbabile che il soggetto completi tutte le visite di studio o le procedure richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, o rispetti i requisiti per la partecipazione allo studio; 14.Coloro che in passato hanno utilizzato prodotti a base di cellule CAR-T o altre terapie con cellule T geneticamente modificate.

Criteri specifici di inclusione/esclusione:

Lupus eritematoso sistemico recidivante e refrattario: Criteri di inclusione:

1. Rispettare i criteri di classificazione del LES della European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) del 2019;
2. Nello stadio attivo della malattia da moderato a grave, punteggio SELENA-SLEDAI >6;
3. E avere almeno un punteggio d'organo di categoria A (prestazioni gravi) del British Island Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004) o due punteggi d'organo di categoria B (prestazioni moderate), o entrambi;
4. Definizione di recidiva e refrattarietà: il trattamento convenzionale è inefficace o l'attività della malattia riappare dopo la remissione. La definizione di trattamento di routine: l'uso di glucocorticoidi (più di 1 mg/Kg/die) e ciclofosfamide, e uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide ,tacrolimus,ciclosporina e agenti biologici tra cui rituximab, belimumab, tatacept, ecc.

Criteri di esclusione:

1. Combinato con lupus neuropsichiatrico;
2. Porpora trombotica trombocitopenica (TTP)/vasculopatia microtrombotica (TMA).

Criteri di inclusione della sindrome di Sjogren recidivante e refrattaria:

1. Soddisfare i criteri AECG del 2002 o i criteri di classificazione ACR/EULAR del 2016 per la sindrome di Sjogren primaria;
2. Definizione di recidiva e refrattarietà: il trattamento convenzionale è inefficace o l'attività della malattia riappare dopo la remissione. La definizione di trattamento di routine: l'uso di glucocorticoidi (più di 1 mg/Kg/die) e ciclofosfamide, e uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide , tacrolimus, ciclosporina e agenti biologici tra cui rituximab, belimumab, tatacept, ecc.

Criteri di esclusione:

1. Combinato con cirrosi epatica;
2. Combinato con anemia aplastica (AA), sindrome mielodisplastica (MDS) o altre malattie mieloproliferative (MPD);
3. Trombocitopenia indotta da farmaci;
4. Porpora trombotica trombocitopenica (TTP)/vasculopatia microtrombotica (TMA).

Sclerodermia diffusa recidivante, refrattaria/progressiva

Criteri di inclusione: 1. Rispettare i criteri di classificazione ACR del 2013 per la sclerodermia e rispettare le manifestazioni diffuse; 2.In combinazione con polmonite interstiziale: l'HRCT del torace mostra alterazioni interstiziali con essudazione a vetro smerigliato e il valore previsto di FVC o DLCO nei test di funzionalità polmonare è <70%; 3.Definizione di recidiva e refrattarietà: il trattamento convenzionale è inefficace o l'attività della malattia riappare dopo la remissione. La definizione di trattamento di routine: l'uso di glucocorticoidi (più di 1 mg/Kg/die) e ciclofosfamide, e uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide , tacrolimus, ciclosporina e agenti biologici inclusi rituximab, belimumab, tatacept, ecc.; 4.Definizione di progresso:

1. Definizione di progressione cutanea: aumento di mRSS >10%;

2. Definizione di progressione della malattia polmonare: la FVC diminuisce del 10%, oppure la FVC diminuisce del 5% e la DLCO diminuisce del 15% (progressione OMERACT).

   Criteri di esclusione:

   1. Classe IV di funzionalità cardiaca di New York;
   2. È presente ipertensione polmonare da moderata a grave (pressione arteriosa polmonare media all'ecocardiografia > 40 mmHg);
   3. FVC <45% del valore previsto;
   4. DLCO <40% del valore previsto;
   5. Anomalie significative alla HRCT non sono causate da SSc;
   6. Ematuria persistente inspiegabile (5 globuli rossi sotto alta potenza) o clearance della creatinina <40 ml/min;
   7. Pazienti che hanno subito in passato un trapianto autologo di cellule staminali;
   8. Ci sono segni di crisi renale;
   9. Vasodilatazione antrale attiva.

   Miopatia infiammatoria refrattaria/progressiva recidivante

   Criteri di inclusione: 1. Rispettare i criteri di classificazione EULAR/ACR 2017 per le miopatie infiammatorie (inclusi DM, PM, ASS e NM); 2. Per quelli con coinvolgimento muscolare, il punteggio MMT-8 è inferiore a 142 e sono presenti almeno due risultati anomali nelle seguenti cinque misurazioni principali (punteggio PhGA, PtGA o attività di malattia extramuscolare ≥ 2 punti; punteggio totale HAQ ≥ 0,25; il livello degli enzimi muscolari è 1,5 volte il limite superiore del range normale); 3.Anticorpo miosite positivo; 4.Definizione di recidiva e refrattarietà: il trattamento convenzionale è inefficace o l'attività della malattia riappare dopo la remissione. La definizione di trattamento di routine: l'uso di glucocorticoidi (più di 1 mg/Kg/die) e ciclofosfamide, e uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide , tacrolimus, ciclosporina e agenti biologici tra cui rituximab, belimumab, tatacept, ecc.

   5.Definizione di progressiva: polmonite interstiziale rapidamente progressiva che si verifica in un breve periodo di tempo.

   Criteri di esclusione:

   1. Miosite indotta da farmaci
   2. Miosite dei corpi inclusi;
   3. Miosite correlata al tumore (miosite che si verifica entro 2 anni dalla diagnosi del tumore).

   Vasculite ANCA-associata recidivante e refrattaria

   Criterio di inclusione:

   1. Soddisfare i criteri diagnostici ACR/EULAR 2022 per la vasculite ANCA, tra cui poliangite microscopica, granulomatosi con poliangite e granulomatosi eosinofila con poliangite; 2.Anticorpi ANCA-correlati positivi (MPO-ANCA o PR3-ANCA positivi); 3.Birmingham Vasculite Activity Score (BVAS) ≥15 punti (punteggio totale 63 punti), indicante vasculite attiva; 4.Ci deve essere almeno un elemento maggiore, almeno 3 elementi minori o almeno due elementi renali nella valutazione BVAS: ematuria e proteinuria; 5.Definizione di recidiva e refrattarietà: il trattamento convenzionale è inefficace o l'attività della malattia riappare dopo la remissione. La definizione di trattamento di routine: l'uso di glucocorticoidi (più di 1 mg/Kg/die) e ciclofosfamide, e uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide , tacrolimus, ciclosporina e agenti biologici inclusi rituximab, belimumab, tatacept, ecc.;

   Criteri di esclusione:

   1. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2; 2.Se il paziente presenta emorragia alveolare, è necessaria una ventilazione polmonare invasiva e si prevede che la durata superi il tempo di screening; 3.Durante il periodo di screening è necessaria la dialisi o la plasmaferesi; 4.Hai ricevuto un trapianto di rene.

   Sindrome antifosfolipidica recidivante/refrattaria/catastrofica

   Criterio di inclusione:

   1. Soddisfare i criteri diagnostici per la sindrome antifosfolipidica primaria revisionati a Sydney nel 2006;
   2. Anticorpi fosfolipidici a titolo medio-alto positivi (LA, B2GP1 o acL IgG/IgM, più di due test positivi entro 12 settimane);
   3. Definizione di recidiva e refrattarietà: uso di warfarin anticoagulante o trattamento standard invece di antagonisti della vitamina K (cioè mantenimento dell'INR richiesto per il trattamento) o uso di dosi terapeutiche standard di eparina a basso peso molecolare (LMWH), nonché uso di ormoni e trattamento con ciclofosfamide Recidiva di trombosi;
   4. La sindrome antifosfolipidica catastrofica richiede i seguenti quattro criteri:
   1. Coinvolgere tre o più organi, sistemi e/o tessuti;
   2. I sintomi compaiono entro 1 settimana;
   3. L'istologia conferma l'ostruzione dei piccoli vasi sanguigni in almeno un organo o tessuto;
   4. aPL positivo.

   Criteri di esclusione:

   1. APS ostetrica;
   2. APS si è fusa con altri CTD;
   3. L'APS coinvolge il sistema nervoso.