Безопасность и эффективность анти-CD19 CAR-T-клеток у пациентов с рецидивирующими/рефрактерными аутоиммунными заболеваниями

Общие критерии включения:

1. Добровольно участвовать в клинических исследованиях. Лицо или законный опекун полностью понимает и информирует об исследовании, подписывает форму информированного согласия (ICF) и готов следовать и завершить все процедуры исследования;
2. Возраст 18-65 лет;
3. оценка ECOG ≤ 2 баллов;
4. Ожидаемый период выживания составляет не менее 12 недель;
5. Иметь хороший внутривенный доступ (для афереза) и не иметь других противопоказаний к отделению клеток крови;
6. При скрининге пациентов лабораторные анализы должны соответствовать следующим требованиям, и они не должны получать факторы роста клеток в течение 7 дней до скрининговой гематологической оценки (колониестимулирующий фактор длительного действия (G-CSF/PEG-CSF) требует интервала в 2 недели) ):

1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0×10^9/л;
2. Гемоглобин ≥60 г/л (без переливания эритроцитарной массы в течение 14 дней);
3. Тромбоциты ≥50×10^9/л;
4. Абсолютные лимфоциты (АЛК) ≥ 0,5×10^9/л;
5. Общий билирубин сыворотки ≤1,5×верхняя граница нормы (ВГН);
6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН;
7. Креатинин <1,5×ВГН и клиренс эндогенного креатинина ≥60 мл/мин. 7. Фракция сердечного выброса ≥45%, эхокардиография (ЭХО) подтверждает отсутствие перикардиального выпота (за исключением небольшого объема или физиологического), а результаты электрокардиограммы не имеют клинического значения; 8. Базовая насыщенность кислородом >92% в условиях отсутствия оксигенации; 9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию, или женщины, находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются женщинами детородного потенциала).

Общие критерии исключения:

1. Имеют активные заболевания центральной нервной системы, такие как эпилепсия, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание, поражающее центральную нервную систему;
2. Существуют или подозреваются грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции, которые не контролируются или требуют внутривенного лечения антибиотиками; допускаются простые инфекции мочевыводящих путей и неосложненный бактериальный фарингит;
3. Страдающие гепатитом В (поверхностный антиген вируса гепатита В и ДНК гепатита В >1000 копий/мл) или гепатитом С (положительный тест на антитела к гепатиту С); сифилисная инфекция (положительные антитела); инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);
4. Прошлые лекарства:

1. таргетная терапия CD19;
2. Введите живые вакцины в течение 4 недель до включения в программу;
3. Иммунодепрессивные антитела (такие как анти-CD20, анти-фактор некроза опухоли, анти-интерлейкин 6 или анти-интерлейкин 6-рецептор), использованные в течение 4 недель до включения в исследование;
4. Используйте иммуностимулирующее лечение или лечение иммуностимуляторами (например, такролимусом, циклоспорином, интерфероном-α, интерфероном-β, IL-2) в течение 5 периодов полувыведения до афереза;
5. Принимали системные цитотоксические препараты в течение 2 недель до включения в список, включая ежедневную или еженедельную поддерживающую химиотерапию низкими дозами (циклофосфамид, ифосфамид, бендамустин, клотрексат или мелфалан, винкристин и т. д.);
6. Факторы роста длительного действия в течение 14 дней до афереза ​​(например, пегфилграстим) или факторы роста короткого действия в течение 5 дней до афереза ​​или препараты, используемые для мобилизации клеток (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор/негестин, Плексафор);
7. Следует избегать использования фармакологических доз кортикостероидов (>10 мг/день преднизолона или эквивалентных доз других кортикостероидов) и других иммунодепрессантов в течение 4 дней до включения в исследование.

5. Иметь в анамнезе инфаркт миокарда, сердечную ангиопластику или имплантацию стента, нестабильную стенокардию или другие клинически значимые заболевания сердца в течение 12 месяцев до включения в программу; 6. В анамнезе генетические синдромы, связанные с недостаточностью костного мозга, такие как анемия Фанкони, синдром Костермана, синдром Свачмана-Даймонда и др.; 7. Симптоматический тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе, потребовавший системной антикоагулянтной терапии в течение 6 месяцев до включения в исследование. Субъектам необходимо профилактически принимать антикоагулянтные препараты; 8. Страдали от других злокачественных опухолей в прошлом или в то же время (за исключением базальноклеточного рака кожи, рака in situ молочной железы/шейки матки и других злокачественных опухолей, которые эффективно контролировались без лечения в течение последних пяти лет). ); 9. Использование других исследуемых фармацевтических продуктов в течение 30 дней до скрининга; 10. Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью (поскольку химиотерапия потенциально опасна для плода или ребенка); 11. Субъекты мужского и женского пола, не желающие проходить контроль над рождаемостью в течение 6 месяцев с момента подписания формы информированного согласия до завершения последнего введения исследуемого препарата; 12. Любая медицинская деятельность, которая может помешать оценке безопасности или эффективности исследования; 13. По мнению исследователя, субъект вряд ли выполнит все учебные визиты или процедуры, требуемые протоколом, включая последующие визиты, или выполнит требования для участия в исследовании; 14. Те, кто в прошлом использовали какие-либо продукты CAR-T-клеток или другие генетически модифицированные Т-клеточные методы лечения.

Конкретные критерии включения/исключения:

Рецидивирующая и рефрактерная системная красная волчанка: Критерии включения:

1. Соответствует классификационным критериям СКВ Европейской лиги по борьбе с ревматизмом/Американского колледжа ревматологии (EULAR/ACR) 2019 года;
2. В активной стадии заболевания от умеренной до тяжелой степени показатель SELENA-SLEDAI >6;
3. И иметь по крайней мере один показатель группы оценки волчанки Британских островов (BILAG-2004) категории A (тяжелое состояние) или два показателя органа категории B (умеренное состояние) или и то, и другое;
4. Определение рецидива и рефрактерности: обычное лечение неэффективно или активность заболевания возобновляется после ремиссии. Определение рутинного лечения: применение глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/день) и циклофосфамида, а также любого одного или нескольких из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид. , такролимус, циклоспорин и биологические агенты, включая ритуксимаб, белимумаб, татацепт и т. д.

Критерий исключения:

1. Сочетается с нервно-психической волчанкой;
2. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)/микротромботическая васкулопатия (ТМА).

Рецидивирующий и рефрактерный синдром Шегрена Критерии включения:

1. Соответствовать критериям AECG 2002 г. или критериям классификации ACR/EULAR 2016 г. для первичного синдрома Шегрена;
2. Определение рецидива и рефрактерности: обычное лечение неэффективно или активность заболевания возобновляется после ремиссии. Определение рутинного лечения: применение глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/день) и циклофосфамида, а также любого одного или нескольких из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид. , такролимус, циклоспорин и биологические агенты, включая ритуксимаб, белимумаб, татацепт и т. д.

Критерий исключения:

1. Сочетанный с циррозом печени;
2. Сочетанная с апластической анемией (АА), миелодиспластическим синдромом (МДС) или другими миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ);
3. Лекарственная тромбоцитопения;
4. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)/микротромботическая васкулопатия (ТМА).

Рецидивирующая, рефрактерная/прогрессирующая диффузная склеродермия

Критерии включения: 1. Соответствовать критериям классификации склеродермии ACR 2013 г. и соответствовать диффузным проявлениям; 2. В сочетании с интерстициальной пневмонией: КТВР грудной клетки показывает интерстициальные изменения с экссудацией по типу «матового стекла», а прогнозируемое значение ФЖЕЛ или DLCO при тестировании функции легких составляет <70%; 3. Определение рецидива и рефрактерности: традиционное лечение неэффективно или активность заболевания возобновляется после ремиссии. Определение рутинного лечения: применение глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/день) и циклофосфамида, а также любого одного или нескольких из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид. , такролимус, циклоспорин и биологические агенты, включая ритуксимаб, белимумаб, татацепт и т.д.; 4.Определение прогресса:

1. Определение прогрессирования кожи: увеличение mRSS > 10%;

2. Определение прогрессирования заболевания легких: ФЖЕЛ снижается на 10%, или ФЖЕЛ снижается на 5%, а DLCO снижается на 15% (прогрессирование по OMERACT).

   Критерий исключения:

   1. IV класс функции сердца по Нью-Йорку;
   2. Легочная гипертензия от умеренной до тяжелой степени (среднее давление в легочной артерии при эхокардиографии >40 мм рт. ст.);
   3. ФЖЕЛ <45% прогнозируемого значения;
   4. DLCO <40% прогнозируемого значения;
   5. Значительные отклонения на КТВР не вызваны ССД;
   6. Стойкая необъяснимая гематурия (5 эритроцитов при большом увеличении) или клиренс креатинина <40 мл/мин;
   7. Пациенты, перенесшие в прошлом аутологичную трансплантацию стволовых клеток;
   8. Имеются признаки почечного криза;
   9. Активная антральная вазодилатация.

   Рецидивирующая рефрактерная/прогрессирующая воспалительная миопатия

   Критерии включения: 1. Соответствовать критериям классификации EULAR/ACR 2017 года для воспалительных миопатий (включая СД, ПМ, АСС и НМ); 2. У пациентов с поражением мышц показатель MMT-8 ниже 142 и имеются как минимум два отклонения от нормы в следующих пяти основных измерениях (PhGA, PtGA или показатель активности внемышечных заболеваний ≥ 2 баллов; общий балл HAQ ≥ 0,25; уровень мышечных ферментов в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы); 3. Положительный результат на антитела к миозиту; 4. Определение рецидива и рефрактерности: традиционное лечение неэффективно или активность заболевания возобновляется после ремиссии. Определение рутинного лечения: применение глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/день) и циклофосфамида, а также любого одного или нескольких из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид. , такролимус, циклоспорин и биологические агенты, включая ритуксимаб, белимумаб, татацепт и т. д.

   5.Определение прогрессирующей: быстро прогрессирующая интерстициальная пневмония, возникающая за короткий период времени.

   Критерий исключения:

   1. Лекарственный миозит
   2. миозит с тельцами включения;
   3. Опухолевой миозит (миозит, возникающий в течение 2 лет после диагностики опухоли).

   Рецидивирующий и рефрактерный ANCA-ассоциированный васкулит

   Критерии включения:

   1. Соответствовать диагностическим критериям ACR/EULAR 2022 года для ANCA-васкулита, включая микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом; 2. Положительные ANCA-родственные антитела (MPO-ANCA или PR3-ANCA-положительные); 3. Бирмингемская оценка активности васкулита (BVAS) ≥15 баллов (общая оценка 63 балла), что указывает на активный васкулит; 4. В оценке BVAS должен быть хотя бы один большой признак, минимум 3 второстепенных пункта или хотя бы два почечных пункта: гематурия и протеинурия; 5. Определение рецидива и рефрактерности: традиционное лечение неэффективно или активность заболевания возобновляется после ремиссии. Определение рутинного лечения: применение глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/день) и циклофосфамида, а также любого одного или нескольких из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид. , такролимус, циклоспорин и биологические агенты, включая ритуксимаб, белимумаб, татацепт и т.д.;

   Критерий исключения:

   1. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <15 мл/мин/1,73. м2; 2. Если у пациента альвеолярное кровотечение, необходима инвазивная вентиляция легких, и ожидается, что ее продолжительность превысит время скрининга; 3. В период скрининга требуется диализ или плазмообмен; 4. Получили трансплантацию почки.

   Рецидивирующий/рефрактерный/катастрофический антифосфолипидный синдром

   Критерии включения:

   1. Соответствовать диагностическим критериям первичного антифосфолипидного синдрома, пересмотренным в Сиднее в 2006 году;
   2. Положительные антитела к фосфолипидам среднего и высокого титра (LA, B2GP1 или acL IgG/IgM, более двух положительных тестов в течение 12 недель);
   3. Определение рецидива и рефрактерности: использование антикоагулянтов варфарина или стандартного лечения вместо антагонистов витамина К (т.е. поддержание МНО, необходимого для лечения) или использование стандартных терапевтических доз низкомолекулярного гепарина (НМГ), а также применение гормонов. и лечение циклофосфамидом. Рецидив тромбоза;
   4. Катастрофический антифосфолипидный синдром требует наличия следующих четырех критериев:
   1. Вовлечение трех и более органов, систем и/или тканей;
   2. Симптомы появляются в течение 1 недели;
   3. Гистология подтверждает обструкцию мелких кровеносных сосудов по крайней мере в одном органе или ткани;
   4. АПЛ положительный.

   Критерий исключения:

   1. Акушерский АФС;
   2. APS объединилась с другими CTD;
   3. АФС поражает нервную систему.