Sikkerheden og effektiviteten af ​​anti-CD19 CAR-T-celler hos patienter med recidiverende/refraktære autoimmune sygdomme

Fælles inklusionskriterier:

1. Frivilligt deltage i klinisk forskning. Personen eller den juridiske værge forstår fuldt ud og informerer forskningen og underskriver den informerede samtykkeformular (ICF) og er villig til at følge og fuldføre alle forsøgsprocedurer;
2. i alderen 18-65 år;
3. ECOG-score ≤ 2 point;
4. Forventet overlevelsesperiode er mindst 12 uger;
5. Har god intravenøs adgang (til aferese) og har ingen andre kontraindikationer for adskillelse af blodceller;
6. Ved screening af patienter skal laboratorietest opfylde følgende krav, og de må ikke have modtaget cellevækstfaktorer inden for 7 dage før screening hæmatologisk vurdering (langtidsvirkende kolonistimulerende faktor (G-CSF/PEG-CSF) kræver et interval på 2 uger ):

1. Absolut neutrofiltal ≥1,0×10^9/L;
2. Hæmoglobin ≥60 g/L (uden transfusion af røde blodlegemer inden for 14 dage);
3. Blodplader ≥50×10^9/L;
4. Absolutte lymfocytter (ALC) ≥ 0,5×10^9/L;
5. Serum total bilirubin ≤1,5×øvre grænse for normal (ULN);
6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN;
7. Kreatinin <1,5×ULN og endogen kreatininclearance ≥60 ml/min. 7. Hjerteudstødningsfraktionen er ≥45 %, ekkokardiografi (ECHO) bekræfter, at der ikke er nogen perikardiel effusion (bortset fra en lille mængde eller fysiologisk), og elektrokardiogramresultaterne har ingen klinisk betydning; 8. Baseline oxygenmætning >92% under ikke-iltningsbetingelser; 9. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstestrapport (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisering eller kvinder, der er mindst 2 år efter overgangsalderen, betragtes ikke som kvinder i den fødedygtige alder).

Almindelige ekskluderingskriterier:

1. Har aktive sygdomme i centralnervesystemet, såsom epilepsi, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom, der involverer centralnervesystemet;
2. Svampe-, bakterie-, virale eller andre infektioner eksisterer eller er mistænkt og er ikke kontrolleret eller kræver intravenøs antibiotikabehandling; simple urinvejsinfektioner og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt;
3. Lider af hepatitis B (hepatitis B virus overfladeantigen og hepatitis B DNA >1000 kopier/ml) eller hepatitis C (positiv hepatitis C antistoftest); syfilisinfektion (antistofpositiv); human immundefekt virus (HIV) infektion;
4. Tidligere medicin:

1. CD19 målrettet terapi;
2. Injicer levende vacciner inden for 4 uger før tilmelding;
3. Immunsuppressive antistoffer (såsom anti-CD20, anti-tumor nekrose faktor, anti-interleukin 6 eller anti-interleukin 6 receptor) anvendt inden for 4 uger før indskrivning;
4. Brug immunstimulerende eller immunforstærkende behandling (såsom tacrolimus, cyclosporin, interferon-α, interferon-β, IL-2) inden for de 5 halveringstider før aferese;
5. Har brugt systemiske cytotoksiske lægemidler inden for 2 uger før indskrivning, inklusive daglig eller ugentlig lavdosis vedligeholdelseskemoterapi (cyclophosphamid, ifosfamid, bendamustin, clotrexat eller Melphalan, vincristin osv.);
6. Langtidsvirkende vækstfaktorer inden for 14 dage før aferese (såsom pegfilgrastim) eller korttidsvirkende vækstfaktorer inden for 5 dage før aferese eller lægemidler, der anvendes til cellemobilisering (såsom granulocytkolonistimulerende faktor/ikke-Gestin, Plexafor);
7. Brug af farmakologiske doser af kortikosteroider (>10 mg/dag af prednison eller tilsvarende doser af andre kortikosteroider) og andre immunsuppressive lægemidler skal undgås inden for 4 dage før indskrivning.

5. Har en historie med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stentimplantation, ustabil angina eller andre klinisk signifikante hjertesygdomme inden for 12 måneder før indskrivning; 6. Anamnese med genetiske syndromer forbundet med knoglemarvssvigt, såsom Fanconi anæmi, Kosterman syndrom, Swachmann-Diamond syndrom, etc.; 7. Anamnese med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli, der kræver systemisk antikoagulering inden for 6 måneder før optagelse. Forsøgspersoner skal tage profylaktiske antikoagulerende lægemidler; 8. Har lidt af andre ondartede tumorer tidligere eller på samme tid (bortset fra basalcellekarcinom i huden, carcinom in situ i brystet/cervix og andre ondartede tumorer, der er blevet effektivt kontrolleret uden behandling i de seneste fem år ); 9. Brug af andre farmaceutiske forsøgsprodukter inden for 30 dage før screening; 10. Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer (fordi kemoterapi har potentielt farlige virkninger på fosteret eller barnet); 11. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner, der ikke er villige til at gennemgå prævention inden for 6 måneder fra underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular til afslutningen af ​​den sidste administration af undersøgelseslægemidlet; 12. Enhver medicinsk aktivitet, der kan interferere med evalueringen af ​​undersøgelsens sikkerhed eller effektivitet; 13.Ifølge investigators vurdering er det usandsynligt, at forsøgspersonen gennemfører alle undersøgelsesbesøg eller procedurer, der kræves af protokollen, herunder opfølgende besøg eller overholder kravene for deltagelse i undersøgelsen; 14.De, der tidligere har brugt CAR-T-celleprodukter eller andre genetisk modificerede T-celleterapier.

Specifikke inklusions-/ekskluderingskriterier:

Tilbagefaldende og refraktær systemisk lupus erythematosus： Inklusionskriterier：

1. Overhold 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE-klassificeringskriterier;
2. I det moderate til svære aktive stadium af sygdommen, SELENA-SLEDAI score >6;
3. Og have mindst ét ​​British Island Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004) Kategori A (svær præstation) eller to Kategori B (moderat præstation) orgelpartiturer eller begge dele;
4. Definition af tilbagefald og refraktær: Konventionel behandling er ineffektiv, eller sygdomsaktivitet dukker op igen efter remission. Definitionen af ​​rutinebehandling: brug af glukokortikoider (mere end 1 mg/kg/d) og cyclophosphamid og et eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 6 måneder: antimalariamedicin, azathioprin, mycophenolatmofetil, methotrexat, leflunomid , tacrolimus, cyclosporin og biologiske midler, herunder rituximab, belimumab, tatacept osv.

Eksklusionskriterier:

1. Kombineret med neuropsykiatrisk lupus;
2. Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)/mikrotrombotisk vaskulopati (TMA).

Inklusionskriterier for tilbagefald og refraktær Sjogrens syndrom:

1. Opfyld 2002 AECG-kriterierne eller 2016 ACR/EULAR-klassificeringskriterierne for primært sjogrens syndrom;
2. Definition af tilbagefald og refraktær: Konventionel behandling er ineffektiv, eller sygdomsaktivitet dukker op igen efter remission. Definitionen af ​​rutinebehandling: brug af glukokortikoider (mere end 1 mg/kg/d) og cyclophosphamid og et eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 6 måneder: antimalariamedicin, azathioprin, mycophenolatmofetil, methotrexat, leflunomid , tacrolimus, cyclosporin og biologiske midler, herunder rituximab, belimumab, tatacept osv.

Eksklusionskriterier:

1. Kombineret med levercirrhose;
2. Kombineret med aplastisk anæmi (AA), myelodysplastisk syndrom (MDS) eller andre myeloproliferative sygdomme (MPD);
3. Lægemiddelinduceret trombocytopeni;
4. Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)/mikrotrombotisk vaskulopati (TMA).

Tilbagefaldende, refraktær/progressiv diffus sklerodermi

Inklusionskriterier: 1. Overhold 2013 ACR klassificeringskriterierne for sklerodermi og overhold diffuse manifestationer; 2. Kombineret med interstitiel lungebetændelse: HRCT i brystet viser interstitielle ændringer med ekssudation af slebet glas, og den forudsagte værdi af FVC eller DLCO i lungefunktionstest er <70 %; 3.Definition af tilbagefald og refraktær: Konventionel behandling er ineffektiv, eller sygdomsaktivitet dukker op igen efter remission. Definitionen af ​​rutinebehandling: brug af glukokortikoider (mere end 1 mg/kg/d) og cyclophosphamid og et eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 6 måneder: antimalariamedicin, azathioprin, mycophenolatmofetil, methotrexat, leflunomid tacrolimus, cyclosporin og biologiske midler, herunder rituximab, belimumab, tatacept, etc.; 4.Definition af fremskridt:

1. Definition af hudprogression: mRSS-stigning >10%;

2. Definition af lungesygdomsprogression: FVC falder med 10 %, eller FVC falder med 5 % og DLCO falder med 15 % (OMERACT-progression).

   Eksklusionskriterier:

   1. New York hjertefunktion klasse IV;
   2. Der er moderat til svær pulmonal hypertension (gennemsnitligt pulmonalarterietryk ved ekkokardiografi >40 mmHg);
   3. FVC <45 % forudsagt værdi;
   4. DLCO <40 % forudsagt værdi;
   5. Signifikante abnormiteter på HRCT er ikke forårsaget af SSc;
   6. Vedvarende uforklarlig hæmaturi (5 røde blodlegemer under høj effekt) eller kreatininclearance <40 ml/min;
   7. Patienter, der tidligere har haft autolog stamcelletransplantation;
   8. Der er tegn på nyrekrise;
   9. Aktiv antral vasodilatation.

   Recidiverende refraktær/progressiv inflammatorisk myopati

   Inklusionskriterier: 1. Overhold 2017 EULAR/ACR klassificeringskriterierne for inflammatoriske myopatier (herunder DM, PM, ASS og NM); 2. For dem med muskelinvolvering er MMT-8-score lavere end 142, og der er mindst to unormale fund i de følgende fem kernemålinger (PhGA, PtGA eller ekstramuskulær sygdomsaktivitetsscore ≥ 2 point; HAQ total score ≥ 0,25; muskelenzymer niveau er 1,5 gange den øvre grænse for normalområdet); 3. Myositis antistof positiv; 4.Definition af tilbagefald og refraktær: Konventionel behandling er ineffektiv, eller sygdomsaktivitet dukker op igen efter remission. Definitionen af ​​rutinebehandling: brug af glukokortikoider (mere end 1 mg/kg/d) og cyclophosphamid og et eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 6 måneder: antimalariamedicin, azathioprin, mycophenolatmofetil, methotrexat, leflunomid , tacrolimus, cyclosporin og biologiske midler, herunder rituximab, belimumab, tatacept osv.

   5.Definition af progressiv: Hurtigt fremadskridende interstitiel lungebetændelse, der opstår i løbet af kort tid.

   Eksklusionskriterier:

   1. Lægemiddelinduceret myositis
   2. Inklusionslegeme myositis;
   3. Tumorrelateret myositis (myositis opstår inden for 2 år efter tumordiagnose).

   Tilbagefaldende og refraktær ANCA-associeret vaskulitis

   Inklusionskriterier:

   1. Opfyld 2022 ACR/EULAR diagnostiske kriterier for ANCA vaskulitis, herunder mikroskopisk polyangiitis, granulomatose med polyangiitis og eosinofil granulomatose med polyangiitis; 2. Positive ANCA-relaterede antistoffer (MPO-ANCA eller PR3-ANCA positive); 3.Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 point (samlet score 63 point), hvilket indikerer aktiv vaskulitis; 4.Der skal være mindst et større emne, mindst 3 mindre emner eller mindst to nyreelementer i BVAS-vurderingen: hæmaturi og proteinuri; 5.Definition af tilbagefald og refraktær: Konventionel behandling er ineffektiv, eller sygdomsaktivitet dukker op igen efter remission. Definitionen af ​​rutinebehandling: brug af glukokortikoider (mere end 1 mg/kg/d) og cyclophosphamid og et eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 6 måneder: antimalariamedicin, azathioprin, mycophenolatmofetil, methotrexat, leflunomid tacrolimus, cyclosporin og biologiske midler, herunder rituximab, belimumab, tatacept, etc.;

   Eksklusionskriterier:

   1. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2; 2.Hvis patienten har alveolær blødning, er invasiv lungeventilation påkrævet, og varigheden forventes at overstige screeningstiden; 3.Dialyse eller plasmaudskiftning er påkrævet under screeningsperioden; 4. Har modtaget en nyretransplantation.

   Tilbagefaldende/Ildfaste/Katastrofale Antiphospholipid Syndrom

   Inklusionskriterier:

   1. Opfyld de diagnostiske kriterier for primært antiphospholipid syndrom revideret i Sydney i 2006;
   2. Positive phospholipidantistoffer med middel til høj titer (LA, B2GP1 eller acL IgG/IgM, mere end to positive tests inden for 12 uger);
   3. Definition af tilbagefald og refraktær: brug af warfarin-antikoagulation eller standardbehandling i stedet for vitamin K-antagonister (dvs. opretholdelse af den INR, der kræves til behandling) eller brug af standard terapeutiske doser af lavmolekylær heparin (LMWH), samt brug af hormoner og cyclophosphamidbehandling Gentagelse af trombose;
   4. Katastrofalt antiphospholipidsyndrom kræver følgende fire kriterier:
   1. Involverer tre eller flere organer, systemer og/eller væv;
   2. Symptomer vises inden for 1 uge;
   3. Histologi bekræfter obstruktion af små blodkar i mindst ét ​​organ eller væv;
   4. aPL positiv.

   Eksklusionskriterier:

   1. Obstetrisk APS;
   2. APS fusioneret med andre CTD'er;
   3. APS involverer nervesystemet.