Sikkerheten og effekten av anti-CD19 CAR-T-celler hos pasienter med residiverende/refraktære autoimmune sykdommer

Vanlige inkluderingskriterier:

1. Frivillig delta i klinisk forskning. Personen eller den juridiske vergen forstår og informerer forskningen fullt ut og signerer skjemaet for informert samtykke (ICF), og er villig til å følge og fullføre alle prøveprosedyrer;
2. i alderen 18-65 år;
3. ECOG-score ≤ 2 poeng;
4. Forventet overlevelsesperiode er minst 12 uker;
5. Ha god intravenøs tilgang (for aferese) og har ingen andre kontraindikasjoner for separasjon av blodceller;
6. Ved screening av pasienter må laboratorietester oppfylle følgende krav og de må ikke ha fått cellevekstfaktorer innen 7 dager før screening hematologisk vurdering (langtidsvirkende kolonistimulerende faktor (G-CSF/PEG-CSF) krever et intervall på 2 uker ):

1. Absolutt nøytrofiltall ≥1,0×10^9/L;
2. Hemoglobin ≥60 g/L (uten transfusjon av røde blodlegemer innen 14 dager);
3. Blodplater ≥50×10^9/L;
4. Absolutte lymfocytter (ALC) ≥ 0,5×10^9/L;
5. Totalt serumbilirubin ≤1,5×øvre normalgrense (ULN);
6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN;
7. Kreatinin <1,5×ULN og endogen kreatininclearance ≥60 ml/min. 7. Hjerteejeksjonsfraksjonen er ≥45 %, ekkokardiografi (ECHO) bekrefter at det ikke er noen perikardiell effusjon (bortsett fra en liten mengde eller fysiologisk), og elektrokardiogramresultatene har ingen klinisk betydning; 8. Baseline oksygenmetning >92 % under ikke-oksygeneringsforhold; 9. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstestrapport (kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller kvinner som er minst 2 år postmenopausale regnes ikke som kvinner i fertil alder).

Vanlige eksklusjonskriterier:

1. Har aktive sykdommer i sentralnervesystemet, som epilepsi, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom som involverer sentralnervesystemet;
2. Sopp-, bakterie-, virus- eller andre infeksjoner eksisterer eller mistenkes og er ikke kontrollert eller krever intravenøs antibiotikabehandling; enkle urinveisinfeksjoner og ukomplisert bakteriell faryngitt er tillatt;
3. Lider av hepatitt B (hepatitt B virus overflateantigen og hepatitt B DNA >1000 kopier/ml) eller hepatitt C (positiv hepatitt C antistofftest); syfilisinfeksjon (antistoffpositiv); infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV);
4. Tidligere medisinering:

1. CD19 målrettet terapi;
2. Injiser levende vaksiner innen 4 uker før registrering;
3. Immunsuppressive antistoffer (som anti-CD20, anti-tumor nekrosefaktor, anti-interleukin 6 eller anti-interleukin 6 reseptor) brukt innen 4 uker før registrering;
4. Bruk immunstimulerende eller immunforsterkende behandling (som takrolimus, ciklosporin, interferon-α, interferon-β, IL-2) innen de 5 halveringstidene før aferese;
5. Har brukt systemiske cellegift innen 2 uker før påmelding, inkludert daglig eller ukentlig lavdose vedlikeholdskjemoterapi (cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin, klotreksat eller melfalan, vinkristin, etc.);
6. Langtidsvirkende vekstfaktorer innen 14 dager før aferese (som pegfilgrastim) eller korttidsvirkende vekstfaktorer innen 5 dager før aferese eller legemidler som brukes til cellemobilisering (som granulocyttkolonistimulerende faktor/ikke-Gestin, Plexafor);
7. Bruk av farmakologiske doser av kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende doser av andre kortikosteroider) og andre immunsuppressive legemidler må unngås innen 4 dager før innrullering.

5. Har en historie med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stentimplantasjon, ustabil angina eller andre klinisk signifikante hjertesykdommer innen 12 måneder før innmelding; 6. Historie med genetiske syndromer assosiert med benmargssvikt, slik som Fanconi-anemi, Kosterman-syndrom, Swachmann-Diamond-syndrom, etc.; 7. Anamnese med symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli som krever systemisk antikoagulasjon innen 6 måneder før registrering. Forsøkspersoner må ta profylaktiske antikoagulantia; 8. Har lidd av andre ondartede svulster tidligere eller samtidig (bortsett fra basalcellekarsinom i huden, karsinom in situ i bryst/livmorhals og andre ondartede svulster som har blitt effektivt kontrollert uten behandling de siste fem årene ); 9. Bruk av andre farmasøytiske undersøkelsesprodukter innen 30 dager før screening; 10. Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer (fordi kjemoterapi har potensielt farlige effekter på fosteret eller babyen); 11. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner som ikke er villige til å gjennomgå prevensjon innen 6 måneder fra signering av skjemaet for informert samtykke til fullføring av siste administrering av studiemedikamentet; 12. Enhver medisinsk aktivitet som kan forstyrre evalueringen av sikkerheten eller effekten av studien; 13.I henhold til etterforskerens vurdering er det usannsynlig at forsøkspersonen fullfører alle studiebesøk eller prosedyrer som kreves av protokollen, inkludert oppfølgingsbesøk eller overholder kravene for deltakelse i studien; 14.De som har brukt CAR-T-celleprodukter eller andre genetisk modifiserte T-celleterapier tidligere.

Spesifikke inkluderings-/ekskluderingskriterier:

Tilbakefallende og refraktær systemisk lupus erythematosus： Inklusjonskriterier：

1. Overhold 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE-klassifiseringskriterier;
2. I det moderate til alvorlige aktive stadiet av sykdommen, SELENA-SLEDAI score >6;
3. Og ha minst én British Island Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004) Kategori A (alvorlig fremføring) eller to Kategori B (moderat fremføring) orgelpartiturer, eller begge deler;
4. Definisjon av tilbakefall og refraktær: Konvensjonell behandling er ineffektiv eller sykdomsaktiviteten dukker opp igjen etter remisjon. Definisjonen av rutinebehandling: bruk av glukokortikoider (mer enn 1 mg/kg/d) og cyklofosfamid, og ett eller flere av følgende immunmodulerende legemidler i mer enn 6 måneder: antimalariamedisiner, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotreksat, leflunomid , takrolimus, cyklosporin og biologiske midler inkludert rituximab, belimumab, tatacept, etc.

Ekskluderingskriterier:

1. Kombinert med nevropsykiatrisk lupus;
2. Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)/mikrotrombotisk vaskulopati (TMA).

Inklusjonskriterier for tilbakefall og refraktært Sjogrens syndrom:

1. Oppfyll 2002 AECG-kriteriene eller 2016 ACR/EULAR-klassifiseringskriteriene for primært sjogrens syndrom;
2. Definisjon av tilbakefall og refraktær: Konvensjonell behandling er ineffektiv eller sykdomsaktiviteten dukker opp igjen etter remisjon. Definisjonen av rutinebehandling: bruk av glukokortikoider (mer enn 1 mg/kg/d) og cyklofosfamid, og ett eller flere av følgende immunmodulerende legemidler i mer enn 6 måneder: antimalariamedisiner, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotreksat, leflunomid , takrolimus, ciklosporin og biologiske midler inkludert rituximab, belimumab, tatacept, etc.

Ekskluderingskriterier:

1. Kombinert med levercirrhose;
2. Kombinert med aplastisk anemi (AA), myelodysplastisk syndrom (MDS) eller andre myeloproliferative sykdommer (MPD);
3. Medikamentindusert trombocytopeni;
4. Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)/mikrotrombotisk vaskulopati (TMA).

Tilbakefallende, refraktær/progressiv diffus sklerodermi

Inklusjonskriterier: 1. Overhold 2013 ACR-klassifiseringskriteriene for sklerodermi og overhold diffuse manifestasjoner; 2.Kombinert med interstitiell lungebetennelse: HRCT i brystet viser interstitielle endringer med eksudasjon av slipt glass og den anslåtte verdien av FVC eller DLCO i lungefunksjonstesting er <70 %; 3.Definisjon av tilbakefall og refraktær: Konvensjonell behandling er ineffektiv eller sykdomsaktiviteten dukker opp igjen etter remisjon. Definisjonen av rutinebehandling: bruk av glukokortikoider (mer enn 1 mg/kg/d) og cyklofosfamid, og ett eller flere av følgende immunmodulerende legemidler i mer enn 6 måneder: antimalariamedisiner, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotreksat, leflunomid , takrolimus, cyklosporin og biologiske midler inkludert rituximab, belimumab, tatacept, etc.; 4. Definisjon av fremgang:

1. Definisjon av hudprogresjon: mRSS økning >10 %;

2. Definisjon av lungesykdomsprogresjon: FVC reduseres med 10 %, eller FVC reduseres med 5 % og DLCO reduseres med 15 % (OMERACT-progresjon).

   Ekskluderingskriterier:

   1. New York hjertefunksjon klasse IV;
   2. Det er moderat til alvorlig pulmonal hypertensjon (gjennomsnittlig lungearterietrykk ved ekkokardiografi >40 mmHg);
   3. FVC <45 % anslått verdi;
   4. DLCO <40 % anslått verdi;
   5. Signifikante abnormiteter på HRCT er ikke forårsaket av SSc;
   6. Vedvarende uforklarlig hematuri (5 røde blodlegemer under høy effekt) eller kreatininclearance <40 ml/min;
   7. Pasienter som har hatt autolog stamcelletransplantasjon tidligere;
   8. Det er tegn på nyrekrise;
   9. Aktiv antral vasodilatasjon.

   Tilbakefallende refraktær/progressiv inflammatorisk myopati

   Inklusjonskriterier: 1. Overhold 2017 EULAR/ACR klassifiseringskriteriene for inflammatoriske myopatier (inkludert DM, PM, ASS og NM); 2. For de med muskelinvolvering er MMT-8-skåren lavere enn 142 og det er minst to unormale funn i de følgende fem kjernemålingene (PhGA, PtGA eller ekstramuskulær sykdomsaktivitetsscore ≥ 2 poeng; HAQ totalscore ≥ 0,25; nivået av muskelenzymer er 1,5 ganger den øvre grensen for normalområdet); 3. Myositis antistoff positiv; 4.Definisjon av tilbakefall og refraktær: Konvensjonell behandling er ineffektiv eller sykdomsaktiviteten dukker opp igjen etter remisjon. Definisjonen av rutinebehandling: bruk av glukokortikoider (mer enn 1 mg/kg/d) og cyklofosfamid, og ett eller flere av følgende immunmodulerende legemidler i mer enn 6 måneder: antimalariamedisiner, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotreksat, leflunomid , takrolimus, ciklosporin og biologiske midler inkludert rituximab, belimumab, tatacept, etc.

   5. Definisjon av progressiv: Raskt progressiv interstitiell lungebetennelse som oppstår i løpet av kort tid.

   Ekskluderingskriterier:

   1. Legemiddelindusert myositt
   2. Inklusjonskroppsmyositt;
   3. Tumorrelatert myositt (myositt som oppstår innen 2 år etter tumordiagnose).

   Tilbakefallende og refraktær ANCA-assosiert vaskulitt

   Inklusjonskriterier:

   1. Oppfyll 2022 ACR/EULAR diagnostiske kriterier for ANCA-vaskulitt, inkludert mikroskopisk polyangiitt, ​​granulomatose med polyangiitt og eosinofil granulomatose med polyangiitt; 2. Positive ANCA-relaterte antistoffer (MPO-ANCA eller PR3-ANCA positive); 3.Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 poeng (total poengsum 63 poeng), som indikerer aktiv vaskulitt; 4. Det må være minst ett hovedelement, minst 3 mindre elementer, eller minst to nyreelementer i BVAS-vurderingen: hematuri og proteinuri; 5.Definisjon av tilbakefall og refraktær: Konvensjonell behandling er ineffektiv eller sykdomsaktiviteten dukker opp igjen etter remisjon. Definisjonen av rutinebehandling: bruk av glukokortikoider (mer enn 1 mg/kg/d) og cyklofosfamid, og ett eller flere av følgende immunmodulerende legemidler i mer enn 6 måneder: antimalariamedisiner, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotreksat, leflunomid , takrolimus, cyklosporin og biologiske midler inkludert rituximab, belimumab, tatacept, etc.;

   Ekskluderingskriterier:

   1. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2; 2.Hvis pasienten har alveolær blødning, er invasiv lungeventilasjon nødvendig og varigheten forventes å overskride screeningstiden; 3. Dialyse eller plasmautveksling er nødvendig i løpet av screeningsperioden; 4. Har mottatt en nyretransplantasjon.

   Tilbakefallende/ildfast/katastrofisk antifosfolipidsyndrom

   Inklusjonskriterier:

   1. Oppfyll diagnostiske kriteriene for primært antifosfolipidsyndrom revidert i Sydney i 2006;
   2. Positive fosfolipidantistoffer med middels til høy titer (LA, B2GP1 eller acL IgG/IgM, mer enn to positive tester innen 12 uker);
   3. Definisjon av tilbakefall og refraktær: bruk av warfarin-antikoagulasjon eller standardbehandling i stedet for vitamin K-antagonister (dvs. opprettholdelse av INR som kreves for behandling) eller bruk av standard terapeutiske doser av lavmolekylært heparin (LMWH), samt bruk av hormoner og cyklofosfamidbehandling Tilbakefall av trombose;
   4. Katastrofalt antifosfolipidsyndrom krever følgende fire kriterier:
   1. Involverer tre eller flere organer, systemer og/eller vev;
   2. Symptomer vises innen 1 uke;
   3. Histologi bekrefter obstruksjon av små blodkar i minst ett organ eller vev;
   4. aPL positiv.

   Ekskluderingskriterier:

   1. Obstetrisk APS;
   2. APS fusjonert med andre CTDer;
   3. APS involverer nervesystemet.