Anti-CD19 CAR-T -solujen turvallisuus ja tehokkuus potilailla, joilla on uusiutuneita/refraktatiivisia autoimmuunisairauksia

Yleiset sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistu kliiniseen tutkimukseen vapaaehtoisesti. Henkilö tai laillinen huoltaja ymmärtää täysin tutkimuksen ja tiedottaa siitä ja allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ja on valmis seuraamaan ja suorittamaan kaikki koemenettelyt;
2. Ikä 18-65 vuotta vanha;
3. ECOG-pisteet ≤ 2 pistettä;
4. Odotettu eloonjäämisaika on vähintään 12 viikkoa;
5. Sinulla on hyvä suonensisäinen pääsy (afereesia varten) eikä sinulla ole muita vasta-aiheita verisolujen erottamiselle;
6. Potilaita seulottaessa laboratoriokokeiden on täytettävä seuraavat vaatimukset, eivätkä he saa olla saaneet solujen kasvutekijöitä 7 vuorokauden sisällä ennen seulontaa hematologinen arviointi (pitkävaikutteinen pesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF/PEG-CSF) vaatii 2 viikon välein ):

1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,0 ​​× 10^9/l;
2. Hemoglobiini ≥60 g/l (ilman punasolusiirtoa 14 päivän sisällä);
3. Verihiutaleet ≥50 × 10^9/l;
4. Absoluuttiset lymfosyytit (ALC) ≥ 0,5 × 10^9/l;
5. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN);
6. aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 × ULN;
7. Kreatiniini <1,5 × ULN ja endogeeninen kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min. 7. Sydämen ejektiofraktio on ≥45 %, kaikukardiografia (ECHO) vahvistaa, että sydänpussissa ei ole effuusiota (paitsi pieni määrä tai fysiologinen), ja EKG-tuloksilla ei ole kliinistä merkitystä; 8. Perustason happisaturaatio >92 % ei-hapetusolosuhteissa; 9. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustestiraportti (kirurgisen steriloinnin läpikäyneitä naisia ​​tai naisia, jotka ovat vähintään 2 vuotta postmenopausaalista, ei pidetä hedelmällisessä iässä).

Yleiset poissulkemiskriteerit:

1. sinulla on aktiivinen keskushermostosairaus, kuten epilepsia, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivotauti tai mikä tahansa keskushermostoon liittyvä autoimmuunisairaus;
2. Sieni-, bakteeri-, virus- tai muut infektiot ovat olemassa tai niitä epäillään, eikä niitä voida hallita tai vaativat suonensisäistä antibioottihoitoa; yksinkertaiset virtsatietulehdukset ja komplisoitumaton bakteeriperäinen nielutulehdus ovat sallittuja;
3. kärsivät hepatiitti B:stä (hepatiitti B viruksen pinta-antigeeni ja hepatiitti B DNA > 1000 kopiota/ml) tai hepatiitti C (positiivinen hepatiitti C vasta-ainetesti); kuppatulehdus (vasta-ainepositiivinen); ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio;
4. Aiempi lääkitys:

1. CD19-kohdennettu hoito;
2. Pistä elävät rokotteet 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista;
3. Immunosuppressiiviset vasta-aineet (kuten anti-CD20, anti-tuumorinekroositekijä, anti-interleukiini 6 tai anti-interleukiini 6 -reseptori) käytetty 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista;
4. Käytä immunostimuloivaa tai immuunivastetta vahvistavaa hoitoa (kuten takrolimuusia, syklosporiinia, interferoni-α:ta, interferoni-β, IL-2:ta) viiden puoliintumisajan sisällä ennen afereesia;
5. olet käyttänyt systeemisiä sytotoksisia lääkkeitä 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, mukaan lukien päivittäinen tai viikoittainen pieniannoksinen ylläpitokemoterapia (syklofosfamidi, ifosfamidi, bendamustiini, klotreksaatti tai melfalaani, vinkristiini jne.);
6. Pitkävaikutteiset kasvutekijät 14 päivän sisällä ennen afereesia (kuten pegfilgrastiimi) tai lyhytvaikutteiset kasvutekijät 5 päivän sisällä ennen afereesia tai solujen mobilisaatioon käytetyt lääkkeet (kuten granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä/ei-Gestin, Plexafor);
7. Kortikosteroidien farmakologisia annoksia (>10 mg/vrk prednisonia tai vastaavia annoksia muita kortikosteroideja) ja muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä tulee välttää 4 päivää ennen ilmoittautumista.

5. sinulla on ollut sydäninfarkti, sydämen angioplastia tai stentin istutus, epästabiili angina pectoris tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista; 6. Aiemmat geneettiset oireyhtymät, jotka liittyvät luuytimen vajaatoimintaan, kuten Fanconi-anemia, Kostermanin oireyhtymä, Swachmann-Diamond-oireyhtymä jne.; 7. Oireellinen syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, joka vaatii systeemistä antikoagulaatiota 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista. Koehenkilöiden on otettava profylaktisia antikoagulanttilääkkeitä; 8. olet kärsinyt muista pahanlaatuisista kasvaimista aiemmin tai samaan aikaan (paitsi ihon tyvisolusyöpä, rinta-/kohdunkaulan karsinooma in situ ja muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on saatu tehokkaasti hallintaan ilman hoitoa viimeisen viiden vuoden aikana ); 9. Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 30 päivän sisällä ennen seulontaa; 10. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät (koska kemoterapialla voi olla vaarallisia vaikutuksia sikiöön tai vauvaan); 11. Mies- ja naispuoliset koehenkilöt, jotka eivät ole halukkaita käymään ehkäisyssä kuuden kuukauden kuluessa tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta tutkimuslääkkeen viimeisen annon saamiseen; 12. Mikä tahansa lääketieteellinen toiminta, joka voi häiritä tutkimuksen turvallisuuden tai tehokkuuden arviointia; 13.Tutkijan arvion mukaan tutkittava ei todennäköisesti suorita kaikkia tutkimuskäyntejä tai tutkimussuunnitelman edellyttämiä toimenpiteitä, mukaan lukien seurantakäynnit, tai täytä tutkimukseen osallistumisen vaatimuksia. 14. Ne, jotka ovat käyttäneet CAR-T-solutuotteita tai muita geneettisesti muunnettuja T-soluhoitoja aiemmin.

Erityiset sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit:

Relapsoitunut ja refraktaarinen systeeminen lupus erythematosus: Sisällytämiskriteerit:

1. Noudata 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE-luokituskriteerejä;
2. Taudin keskivaikeassa tai vaikeassa aktiivisessa vaiheessa SELENA-SLEDAI-pistemäärä >6;
3. ja sinulla on vähintään yksi British Island Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004) -kategorian A (vakava suorituskyky) tai kaksi B-luokan (kohtalainen suorituskyky) urut, tai molemmat;
4. Relapsin ja refraktaarisen määritelmä: Perinteinen hoito on tehotonta tai sairauden aktiivisuus ilmaantuu uudelleen remission jälkeen. Rutiinihoidon määritelmä: glukokortikoidien (yli 1 mg/kg/d) ja syklofosfamidin sekä yhden tai useamman seuraavista immunomoduloivista lääkkeistä yli 6 kuukauden ajan: malarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset aineet, kuten rituksimabi, belimumabi, tatasepti jne.

Poissulkemiskriteerit:

1. Yhdessä neuropsykiatrisen lupuksen kanssa;
2. Tromboottinen trombosytopeeninen purppura (TTP) / mikrotromboottinen vaskulopatia (TMA).

Uusiutuneen ja refraktaarisen Sjogrenin oireyhtymän sisällyttämiskriteerit:

1. täytä primaarisen sjogrenin oireyhtymän vuoden 2002 AECG-kriteerit tai vuoden 2016 ACR/EULAR-luokituskriteerit;
2. Relapsin ja refraktaarisen määritelmä: Perinteinen hoito on tehotonta tai sairauden aktiivisuus ilmaantuu uudelleen remission jälkeen. Rutiinihoidon määritelmä: glukokortikoidien (yli 1 mg/kg/d) ja syklofosfamidin sekä yhden tai useamman seuraavista immunomoduloivista lääkkeistä yli 6 kuukauden ajan: malarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi takrolimuusi, siklosporiini ja biologiset aineet, mukaan lukien rituksimabi, belimumabi, tatasepti jne.

Poissulkemiskriteerit:

1. Yhdistettynä maksakirroosiin;
2. Yhdistettynä aplastiseen anemiaan (AA), myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS) tai muihin myeloproliferatiivisiin sairauksiin (MPD);
3. Lääkkeiden aiheuttama trombosytopenia;
4. Tromboottinen trombosytopeeninen purppura (TTP) / mikrotromboottinen vaskulopatia (TMA).

Uusiutunut, tulenkestävä/progressiivinen diffuusi skleroderma

Sisällyttämiskriteerit: 1. Noudata vuoden 2013 ACR-luokituskriteereitä sklerodermalle ja noudata diffuusia ilmenemismuotoja; 2. Yhdistettynä interstitiaaliseen keuhkokuumeeseen: rintakehän HRCT osoittaa interstitiaalisia muutoksia hiomalasierityksen myötä ja FVC:n tai DLCO:n ennustettu arvo keuhkojen toimintatestissä on < 70 %; 3. Relapsin ja refraktaarisen määritelmä: Perinteinen hoito on tehotonta tai sairauden aktiivisuus ilmaantuu uudelleen remission jälkeen. Rutiinihoidon määritelmä: glukokortikoidien (yli 1 mg/kg/d) ja syklofosfamidin sekä yhden tai useamman seuraavista immunomoduloivista lääkkeistä yli 6 kuukauden ajan: malarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset aineet mukaan lukien rituksimabi, belimumabi, tatasepti jne.; 4. Edistyksen määritelmä:

1. Ihon etenemisen määritelmä: mRSS:n nousu >10 %;

2. Keuhkosairauden etenemisen määritelmä: FVC pienenee 10 % tai FVC pienenee 5 % ja DLCO laskee 15 % (OMERACT-eteneminen).

   Poissulkemiskriteerit:

   1. New Yorkin sydämen toimintaluokka IV;
   2. Kohtalainen tai vaikea keuhkoverenpainetauti (keskimääräinen keuhkovaltimon paine kaikukardiografiassa > 40 mmHg);
   3. FVC <45 % ennustettu arvo;
   4. DLCO <40 % ennustettu arvo;
   5. SSc ei aiheuta merkittäviä poikkeavuuksia HRCT:ssä;
   6. Jatkuva selittämätön hematuria (5 punasolua suurella teholla) tai kreatiniinipuhdistuma <40 ml/min;
   7. Potilaat, joille on aiemmin tehty autologinen kantasolusiirto;
   8. On merkkejä munuaiskriisistä;
   9. Aktiivinen antraalinen vasodilataatio.

   Uusiutunut refraktäärinen/progressiivinen tulehduksellinen myopatia

   Sisällyttämiskriteerit: 1. Noudata vuoden 2017 EULAR/ACR-luokituskriteerejä tulehduksellisille myopatioille (mukaan lukien DM, PM, ASS ja NM); 2. Niillä, joilla on lihaksia, MMT-8-pistemäärä on alle 142 ja seuraavissa viidessä ydinmittauksessa on vähintään kaksi poikkeavaa löydöstä (PhGA, PtGA tai ekstramuskulaarisen sairauden aktiivisuuspisteet ≥ 2 pistettä; HAQ-kokonaispistemäärä ≥ 0,25; lihasentsyymien taso on 1,5 kertaa normaalialueen yläraja); 3. Myosiittivasta-ainepositiivinen; 4. Relapsin ja refraktaarisen määritelmä: Perinteinen hoito on tehotonta tai sairauden aktiivisuus ilmaantuu uudelleen remission jälkeen. Rutiinihoidon määritelmä: glukokortikoidien (yli 1 mg/kg/d) ja syklofosfamidin sekä yhden tai useamman seuraavista immunomoduloivista lääkkeistä yli 6 kuukauden ajan: malarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi takrolimuusi, siklosporiini ja biologiset aineet, mukaan lukien rituksimabi, belimumabi, tatasepti jne.

   5. Progressiivisen keuhkokuumeen määritelmä: Nopeasti etenevä interstitiaalinen keuhkokuume, joka ilmenee lyhyessä ajassa.

   Poissulkemiskriteerit:

   1. Lääkkeiden aiheuttama myosiitti
   2. Inkluusiokehon myosiitti;
   3. Kasvaimeen liittyvä myosiitti (myosiitti, joka ilmenee 2 vuoden sisällä kasvaimen diagnoosista).

   Uusiutunut ja refraktaarinen ANCA:han liittyvä vaskuliitti

   Sisällyttämiskriteerit:

   1.Täytä ANCA-vaskuliitin vuoden 2022 ACR/EULAR-diagnostiset kriteerit, mukaan lukien mikroskooppinen polyangiiitti, granulomatoosi polyangiitin kanssa ja eosinofiilinen granulomatoosi polyangiitin kanssa; 2.Positiiviset ANCA:han liittyvät vasta-aineet (MPO-ANCA tai PR3-ANCA-positiiviset); 3. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 pistettä (kokonaispisteet 63 pistettä), mikä osoittaa aktiivista vaskuliittia; 4. BVAS-arvioinnissa on oltava vähintään yksi pääkohta, vähintään 3 sivukohtaa tai vähintään kaksi munuaiskohtaa: hematuria ja proteinuria; 5. Relapsin ja refraktaarisen määritelmä: Perinteinen hoito on tehotonta tai sairauden aktiivisuus ilmaantuu uudelleen remission jälkeen. Rutiinihoidon määritelmä: glukokortikoidien (yli 1 mg/kg/d) ja syklofosfamidin sekä yhden tai useamman seuraavista immunomoduloivista lääkkeistä yli 6 kuukauden ajan: malarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset aineet mukaan lukien rituksimabi, belimumabi, tatasepti jne.;

   Poissulkemiskriteerit:

   1. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2; 2. Jos potilaalla on alveolaarinen verenvuoto, tarvitaan invasiivinen keuhkoventilaatio ja sen keston odotetaan ylittävän seulontaajan. 3. Dialyysi tai plasmanvaihto vaaditaan seulontajakson aikana; 4. olet saanut munuaisensiirron.

   Uusiutunut / tulenkestävä / katastrofaalinen antifosfolipidisyndrooma

   Sisällyttämiskriteerit:

   1. Täyttää Sydneyssä vuonna 2006 tarkistetut primaarisen antifosfolipidioireyhtymän diagnostiset kriteerit;
   2. Positiiviset keski-korkeat fosfolipidivasta-aineet (LA, B2GP1 tai acL IgG/IgM, yli kaksi positiivista testiä 12 viikon sisällä);
   3. Relapsin ja refraktarin määritelmä: varfariinin antikoagulanttien tai standardihoidon käyttö K-vitamiiniantagonistien sijasta (eli hoidon edellyttämän INR:n ylläpito) tai matalan molekyylipainon hepariinin (LMWH) tavanomaisten terapeuttisten annosten käyttö sekä hormonien käyttö ja syklofosfamidihoito Tromboosin uusiutuminen;
   4. Katastrofaalinen antifosfolipidisyndrooma vaatii seuraavat neljä kriteeriä:
   1. Sisältää kolmea tai useampaa elintä, järjestelmää ja/tai kudosta;
   2. Oireet ilmaantuvat 1 viikon kuluessa;
   3. Histologia vahvistaa pienten verisuonten tukkeutumisen ainakin yhdessä elimessä tai kudoksessa;
   4. aPL positiivinen.

   Poissulkemiskriteerit:

   1. Synnytys APS;
   2. APS yhdistettiin muihin CTD:hin;
   3. APS koskee hermostoa.