Bezpieczeństwo i skuteczność komórek CAR-T anty-CD19 u pacjentów z nawracającymi/opornymi na leczenie chorobami autoimmunologicznymi

Wspólne kryteria włączenia:

1. Dobrowolnie bierz udział w badaniach klinicznych. Osoba lub opiekun prawny w pełni rozumie badanie i informuje o nim oraz podpisuje formularz świadomej zgody (ICF) oraz jest skłonny przestrzegać i ukończyć wszystkie procedury badawcze;
2. Wiek 18-65 lat;
3. wynik ECOG ≤ 2 punkty;
4. Oczekiwany okres przeżycia wynosi co najmniej 12 tygodni;
5. Mieć dobry dostęp dożylny (do aferezy) i nie mieć innych przeciwwskazań do separacji krwinek;
6. Podczas badania przesiewowego pacjentów badania laboratoryjne muszą spełniać następujące wymagania i nie mogą otrzymywać czynników wzrostu komórek w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym ocena hematologiczna (długo działający czynnik stymulujący tworzenie kolonii (G-CSF/PEG-CSF) wymaga przerwy 2 tygodni ):

1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0×10^9/l;
2. Hemoglobina ≥60 g/L (bez transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 14 dni);
3. Płytki krwi ≥50×10^9/L;
4. Limfocyty bezwzględne (ALC) ≥ 0,5×10^9/l;
5. Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN);
6. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×GGN;
7. Kreatynina <1,5×GGN i endogenny klirens kreatyniny ≥60 mL/min. 7. Frakcja wyrzutowa serca wynosi ≥45%, echokardiografia (ECHO) potwierdza, że ​​nie ma płynu w osierdziu (poza niewielką jego ilością lub fizjologicznie), a wyniki elektrokardiogramu nie mają znaczenia klinicznego; 8. Wyjściowe nasycenie tlenem > 92% w warunkach bez natlenienia; 9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą posiadać negatywny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub kobiety, które są co najmniej 2 lata po menopauzie, nie są uważane za kobiety w wieku rozrodczym).

Wspólne kryteria wykluczenia:

1. Czy masz aktywne choroby ośrodkowego układu nerwowego, takie jak padaczka, niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna obejmująca ośrodkowy układ nerwowy;
2. Występują lub są podejrzewane infekcje grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne, które nie są kontrolowane lub wymagają dożylnego leczenia antybiotykami; dozwolone są proste infekcje dróg moczowych i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła;
3. Choruje na wirusowe zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B > 1000 kopii/ml) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C); zakażenie kiłą (dodatni wynik przeciwciał); zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV);
4. Wcześniejsze leki:

1. Terapia celowana CD19;
2. Wstrzyknąć żywe szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rejestracją;
3. Przeciwciała immunosupresyjne (takie jak anty-CD20, przeciw czynnikowi martwicy nowotworu, przeciwko interleukinie 6 lub przeciwko receptorowi interleukiny 6) użyte w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania;
4. Stosować leki immunostymulujące lub wzmacniające odporność (takie jak takrolimus, cyklosporyna, interferon-α, interferon-β, IL-2) w ciągu 5 okresów półtrwania przed aferezą;
5. Czy stosowałeś ogólnoustrojowe leki cytotoksyczne w ciągu 2 tygodni przed włączeniem, w tym codzienną lub cotygodniową chemioterapię podtrzymującą w małych dawkach (cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustyna, klotreksat lub melfalan, winkrystyna itp.);
6. Długo działające czynniki wzrostu w ciągu 14 dni przed aferezą (takie jak pegfilgrastym) lub krótko działające czynniki wzrostu w ciągu 5 dni przed aferezą lub leki stosowane w celu mobilizacji komórek (takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów/nie-gestin, Plexafor);
7. Należy unikać stosowania kortykosteroidów w dawkach farmakologicznych (>10 mg/dobę prednizonu lub równoważnych dawek innych kortykosteroidów) i innych leków immunosupresyjnych w ciągu 4 dni przed włączeniem do badania.

5. Przebyć zawał mięśnia sercowego, angioplastykę serca lub wszczepienie stentu, niestabilną dławicę piersiową lub inną klinicznie istotną chorobę serca w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania; 6. Historia zespołów genetycznych związanych z niewydolnością szpiku kostnego, takich jak anemia Fanconiego, zespół Kostermana, zespół Swachmanna-Diamonda itp.; 7. Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej wymagającej ogólnoustrojowego leczenia przeciwzakrzepowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Pacjenci muszą przyjmować profilaktycznie leki przeciwzakrzepowe; 8. Chorowałeś na inne nowotwory złośliwe w przeszłości lub w tym samym czasie (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka in situ piersi/szyjki macicy i innych nowotworów złośliwych, które w ciągu ostatnich pięciu lat były skutecznie kontrolowane bez leczenia ); 9. Stosowanie innych badanych produktów farmaceutycznych w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym; 10. Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią (ponieważ chemioterapia ma potencjalnie niebezpieczny wpływ na płód lub dziecko); 11.Osoby płci męskiej i żeńskiej, które nie wyrażają zgody na poddanie się antykoncepcji w ciągu 6 miesięcy od podpisania formularza świadomej zgody do zakończenia ostatniego podania badanego leku; 12.Wszelką działalność medyczną, która może zakłócić ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badania; 13.W ocenie badacza jest mało prawdopodobne, aby osoba badana ukończyła wszystkie wizyty studyjne lub procedury wymagane protokołem, w tym wizyty kontrolne, ani nie spełniła warunków udziału w badaniu; 14. Osoby, które w przeszłości stosowały jakiekolwiek produkty CAR-T lub inne genetycznie zmodyfikowane terapie komórkami T.

Szczegółowe kryteria włączenia/wyłączenia:

Nawracający i oporny na leczenie toczeń rumieniowaty układowy: Kryteria włączenia:

1. Zgodność z kryteriami klasyfikacji SLE Europejskiej Ligi Przeciwko Reumatyzmowi/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2019;
2. W umiarkowanej do ciężkiej, aktywnej fazie choroby, wynik SELENA-SLEDAI >6;
3. Oraz posiadać co najmniej jeden wskaźnik oceny tocznia na Wyspach Brytyjskich (BILAG-2004) w kategorii A (ciężkie wyniki) lub dwa wyniki narządowe w kategorii B (umiarkowane) lub oba;
4. Definicja nawrotu i oporności na leczenie: Konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub po remisji choroba powraca. Definicja rutynowego leczenia: stosowanie glikokortykosteroidów (w dawce powyżej 1 mg/kg/d) i cyklofosfamidu oraz jednego lub więcej z poniższych leków immunomodulujących przez dłużej niż 6 miesięcy: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid , takrolimus, cyklosporyna i środki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab, tatacept itp.

Kryteria wyłączenia:

1. W połączeniu z toczniem neuropsychiatrycznym;
2. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)/waskulopatia mikrozakrzepowa (TMA).

Nawracający i oporny na leczenie zespół Sjogrena Kryteria włączenia:

1. Spełniają kryteria AECG 2002 lub kryteria klasyfikacji ACR/EULAR 2016 dla pierwotnego zespołu Sjogrena;
2. Definicja nawrotu i oporności na leczenie: Konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub po remisji choroba powraca. Definicja rutynowego leczenia: stosowanie glikokortykosteroidów (w dawce powyżej 1 mg/kg/d) i cyklofosfamidu oraz jednego lub więcej z poniższych leków immunomodulujących przez dłużej niż 6 miesięcy: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid , takrolimus, cyklosporyna i środki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab, tatacept itp.

Kryteria wyłączenia:

1. W połączeniu z marskością wątroby;
2. W połączeniu z niedokrwistością aplastyczną (AA), zespołem mielodysplastycznym (MDS) lub innymi chorobami mieloproliferacyjnymi (MPD);
3. Małopłytkowość polekowa;
4. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)/waskulopatia mikrozakrzepowa (TMA).

Nawracająca, oporna na leczenie/postępująca twardzina rozlana

Kryteria włączenia: 1. Spełniają kryteria klasyfikacji ACR 2013 dla twardziny skóry i spełniają objawy rozproszone; 2. W połączeniu ze śródmiąższowym zapaleniem płuc: HRCT klatki piersiowej wykazuje zmiany śródmiąższowe z wysiękiem ze szkła matowego, a przewidywana wartość FVC lub DLCO w badaniu czynności płuc wynosi <70%; 3.Definicja nawrotu i oporności na leczenie: Konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub po remisji choroba powraca. Definicja rutynowego leczenia: stosowanie glikokortykosteroidów (w dawce powyżej 1 mg/kg/d) i cyklofosfamidu oraz jednego lub więcej z poniższych leków immunomodulujących przez dłużej niż 6 miesięcy: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid , takrolimus, cyklosporyna i środki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab, tatacept itp.; 4.Definicja postępu:

1. Definicja progresji skóry: wzrost mRSS >10%;

2. Definicja progresji choroby płuc: FVC zmniejsza się o 10% lub FVC zmniejsza się o 5%, a DLCO zmniejsza się o 15% (progresja OMERACT).

   Kryteria wyłączenia:

   1. IV klasa czynności serca w Nowym Jorku;
   2. Występuje umiarkowane do ciężkiego nadciśnienie płucne (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej w badaniu echokardiograficznym > 40 mmHg);
   3. FVC <45% wartości przewidywanej;
   4. DLCO <40% wartości przewidywanej;
   5. Znaczące nieprawidłowości w HRCT nie są spowodowane przez SSc;
   6. Utrzymujący się niewyjaśniony krwiomocz (5 czerwonych krwinek pod dużą mocą) lub klirens kreatyniny <40 ml/min;
   7. Pacjenci, którzy w przeszłości przeszli autologiczny przeszczep komórek macierzystych;
   8. Występują oznaki kryzysu nerkowego;
   9. Aktywne rozszerzenie naczyń antralnych.

   Nawracająca oporna na leczenie/postępująca miopatia zapalna

   Kryteria włączenia: 1. Spełniać kryteria klasyfikacji EULAR/ACR 2017 dotyczące miopatii zapalnych (w tym DM, PM, ASS i NM); 2. W przypadku osób z zajęciem mięśni wynik MMT-8 jest niższy niż 142 i występują co najmniej dwa nieprawidłowe wyniki w następujących pięciu podstawowych pomiarach (PhGA, PtGA lub wynik aktywności chorób pozamięśniowych ≥ 2 punkty; całkowity wynik HAQ ≥ 0,25; poziom enzymów mięśniowych 1,5-krotność górnej granicy normy); 3.Pozytywny wynik przeciwciał przeciwko zapaleniu mięśni; 4.Definicja nawrotu i oporności na leczenie: Konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub po remisji choroba pojawia się ponownie. Definicja rutynowego leczenia: stosowanie glikokortykosteroidów (w dawce powyżej 1 mg/kg/d) i cyklofosfamidu oraz jednego lub więcej z poniższych leków immunomodulujących przez dłużej niż 6 miesięcy: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid , takrolimus, cyklosporyna i środki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab, tatacept itp.

   5.Definicja postępującego: Szybko postępujące śródmiąższowe zapalenie płuc występujące w krótkim czasie.

   Kryteria wyłączenia:

   1. Zapalenie mięśni wywołane lekami
   2. zapalenie mięśni wtrętowych;
   3. Zapalenie mięśni związane z nowotworem (zapalenie mięśni występujące w ciągu 2 lat od rozpoznania nowotworu).

   Nawracające i oporne na leczenie zapalenie naczyń związane z ANCA

   Kryteria przyjęcia:

   1. Spełniać kryteria diagnostyczne ACR/EULAR 2022 w zakresie zapalenia naczyń ANCA, w tym mikroskopowego zapalenia naczyń, ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i ziarniniakowatości eozynofilowej z zapaleniem naczyń; 2.Dodatnie przeciwciała powiązane z ANCA (pozytywne MPO-ANCA lub PR3-ANCA); 3. Wynik aktywności zapalenia naczyń w Birmingham (BVAS) ≥15 punktów (łączny wynik 63 punkty), wskazujący na aktywne zapalenie naczyń; 4. W ocenie BVAS musi występować co najmniej jeden element główny, co najmniej 3 elementy mniejsze lub co najmniej dwa elementy nerkowe: krwiomocz i białkomocz; 5.Definicja nawrotu i oporności na leczenie: Konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub po remisji choroba powraca. Definicja rutynowego leczenia: stosowanie glikokortykosteroidów (w dawce powyżej 1 mg/kg/d) i cyklofosfamidu oraz jednego lub więcej z poniższych leków immunomodulujących przez dłużej niż 6 miesięcy: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid , takrolimus, cyklosporyna i środki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab, tatacept itp.;

   Kryteria wyłączenia:

   1. Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2; 2. Jeżeli u pacjenta występuje krwotok pęcherzykowy, wymagana jest inwazyjna wentylacja płuc, której czas trwania powinien przekraczać czas badania przesiewowego; 3. W okresie badań przesiewowych wymagana jest dializa lub wymiana osocza; 4. Otrzymałeś przeszczep nerki.

   Nawrotowy/oporny na leczenie/katastroficzny zespół antyfosfolipidowy

   Kryteria przyjęcia:

   1. Spełniają kryteria diagnostyczne pierwotnego zespołu antyfosfolipidowego poprawione w Sydney w 2006 roku;
   2. Dodatnie średnie do wysokiego miana przeciwciał fosfolipidowych (LA, B2GP1 lub acL IgG/IgM, więcej niż dwa pozytywne testy w ciągu 12 tygodni);
   3. Definicja nawrotu i oporności na leczenie: stosowanie leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub standardowego leczenia zamiast antagonistów witaminy K (tj. utrzymanie INR wymaganego do leczenia) lub stosowanie standardowych dawek terapeutycznych heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH), a także stosowanie hormonów i leczenie cyklofosfamidem. Nawrót zakrzepicy;
   4. Katastrofalny zespół antyfosfolipidowy wymaga spełnienia następujących czterech kryteriów:
   1. Zaangażowanie trzech lub więcej narządów, układów i/lub tkanek;
   2. Objawy pojawiają się w ciągu 1 tygodnia;
   3. Histologia potwierdza małą niedrożność naczyń krwionośnych co najmniej w jednym narządzie lub tkance;
   4. aPL dodatni.

   Kryteria wyłączenia:

   1. APS położniczy;
   2. APS połączył się z innymi CTD;
   3. APS obejmuje układ nerwowy.