La seguridad y eficacia de las células CAR-T anti-CD19 en pacientes con enfermedades autoinmunes en recaída o refractarias

Criterios de inclusión comunes:

1. Participar voluntariamente en investigaciones clínicas. La persona o tutor legal comprende e informa plenamente sobre la investigación y firma el formulario de consentimiento informado (CIF), y está dispuesto a seguir y completar todos los procedimientos del ensayo;
2. Entre 18 y 65 años;
3. Puntuación ECOG ≤ 2 puntos;
4. El período de supervivencia esperado es de al menos 12 semanas;
5. Tener un buen acceso intravenoso (para aféresis) y no tener otras contraindicaciones para la separación de células sanguíneas;
6. Al realizar la selección de pacientes, las pruebas de laboratorio deben cumplir los siguientes requisitos y no deben haber recibido factores de crecimiento celular dentro de los 7 días anteriores a la evaluación hematológica de la selección (el factor estimulante de colonias de acción prolongada (G-CSF/PEG-CSF) requiere un intervalo de 2 semanas ):

1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0×10^9/L;
2. Hemoglobina ≥60 g/L (sin transfusión de glóbulos rojos en 14 días);
3. Plaquetas ≥50×10^9/L;
4. Linfocitos absolutos (ALC) ≥ 0,5×10^9/L;
5. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN);
6. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN;
7. Creatinina <1,5×LSN y aclaramiento de creatinina endógena ≥60 ml/min. 7. La fracción de eyección cardíaca es ≥45%, la ecocardiografía (ECHO) confirma que no hay derrame pericárdico (excepto una pequeña cantidad o fisiológico) y los resultados del electrocardiograma no tienen importancia clínica; 8. Saturación inicial de oxígeno> 92% en condiciones de no oxigenación; 9. Las mujeres en edad fértil deben tener un informe de prueba de embarazo en suero u orina negativa (las mujeres que hayan sido sometidas a esterilización quirúrgica o las mujeres que tengan al menos 2 años posmenopáusicas no se consideran mujeres en edad fértil).

Criterios de exclusión comunes:

1. Tiene enfermedades activas del sistema nervioso central, como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune que afecte al sistema nervioso central;
2. Existen o se sospechan infecciones fúngicas, bacterianas, virales o de otro tipo que no están controladas o requieren tratamiento con antibióticos intravenosos; se permiten infecciones simples del tracto urinario y faringitis bacteriana no complicada;
3. Padecer hepatitis B (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B y ADN de la hepatitis B >1000 copias/ml) o hepatitis C (prueba de anticuerpos contra la hepatitis C positiva); infección por sífilis (anticuerpos positivos); infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
4. Medicación pasada:

1. terapia dirigida a CD19;
2. Inyectar vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
3. Anticuerpos inmunosupresores (como anti-CD20, anti-factor de necrosis tumoral, anti-interleucina 6 o anti-receptor de interleucina 6) utilizados dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
4. Utilice un tratamiento inmunoestimulante o potenciador del sistema inmunológico (como tacrolimus, ciclosporina, interferón-α, interferón-β, IL-2) dentro de las 5 vidas medias antes de la aféresis;
5. Haber usado medicamentos citotóxicos sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción, incluida la quimioterapia de mantenimiento en dosis bajas diaria o semanal (ciclofosfamida, ifosfamida, bendamustina, clotrexato o melfalán, vincristina, etc.);
6. Factores de crecimiento de acción prolongada dentro de los 14 días anteriores a la aféresis (como pegfilgrastim) o factores de crecimiento de acción corta dentro de los 5 días anteriores a la aféresis o medicamentos utilizados para la movilización celular (como factor estimulante de colonias de granulocitos/sin Gestin, Plexafor);
7. Se debe evitar el uso de dosis farmacológicas de corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros corticosteroides) y otros fármacos inmunosupresores dentro de los 4 días anteriores a la inscripción.

5.Tiene antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o implantación de stent, angina inestable u otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción; 6. Historia de síndromes genéticos asociados con insuficiencia de la médula ósea, como anemia de Fanconi, síndrome de Kosterman, síndrome de Swachmann-Diamond, etc.; 7. Historial de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar que requiera anticoagulación sistémica dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción. Los sujetos deben tomar fármacos anticoagulantes profilácticos; 8. Haber padecido otros tumores malignos en el pasado o al mismo tiempo (excepto carcinoma basocelular de piel, carcinoma in situ de mama/cuello uterino y otros tumores malignos que hayan sido controlados eficazmente sin tratamiento en los últimos cinco años). ); 9. Uso de otros productos farmacéuticos en investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección; 10.Mujeres en edad fértil que estén embarazadas o amamantando (porque la quimioterapia tiene efectos potencialmente peligrosos para el feto o el bebé); 11. Sujetos masculinos y femeninos que no estén dispuestos a someterse a métodos anticonceptivos dentro de los 6 meses posteriores a la firma del formulario de consentimiento informado hasta la finalización de la última administración del fármaco del estudio; 12.Cualquier actividad médica que pueda interferir con la evaluación de la seguridad o eficacia del estudio; 13.Según el criterio del investigador, es poco probable que el sujeto complete todas las visitas del estudio o los procedimientos requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o cumpla con los requisitos para participar en el estudio; 14.Aquellos que hayan utilizado algún producto de células CAR-T u otras terapias de células T genéticamente modificadas en el pasado.

Criterios específicos de inclusión/exclusión:

Lupus eritematoso sistémico recidivante y refractario: Criterios de inclusión:

1. Cumplir con los criterios de clasificación de LES de la Liga Europea contra el Reumatismo/Colegio Americano de Reumatología (EULAR/ACR) de 2019;
2. En la etapa activa de moderada a grave de la enfermedad, puntuación SELENA-SLEDAI >6;
3. Y tener al menos una puntuación de órganos de Categoría A (rendimiento severo) del Índice del Grupo de Evaluación de Lupus de las Islas Británicas (BILAG-2004), o dos puntuaciones de órganos de Categoría B (rendimiento moderado), o ambas;
4. Definición de recaída y refractario: el tratamiento convencional es ineficaz o la actividad de la enfermedad reaparece después de la remisión. La definición de tratamiento de rutina: el uso de glucocorticoides (más de 1 mg/Kg/d) y ciclofosfamida, y uno o más de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: fármacos antipalúdicos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida. , tacrolimus, ciclosporina y agentes biológicos incluidos rituximab, belimumab, tatacept, etc.

Criterio de exclusión:

1. Combinado con lupus neuropsiquiátrico;
2. Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)/vasculopatía microtrombótica (MAT).

Criterios de inclusión del síndrome de Sjogren en recaída y refractario:

1. Cumplir con los criterios de la AECG de 2002 o los criterios de clasificación ACR/EULAR de 2016 para el síndrome de sjogren primario;
2. Definición de recaída y refractario: el tratamiento convencional es ineficaz o la actividad de la enfermedad reaparece después de la remisión. La definición de tratamiento de rutina: el uso de glucocorticoides (más de 1 mg/Kg/d) y ciclofosfamida, y uno o más de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: fármacos antipalúdicos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida. , tacrolimus, ciclosporina y agentes biológicos incluidos rituximab, belimumab, tatacept, etc.

Criterio de exclusión:

1. Combinado con cirrosis hepática;
2. Combinado con anemia aplásica (AA), síndrome mielodisplásico (MDS) u otras enfermedades mieloproliferativas (MPD);
3. Trombocitopenia inducida por fármacos;
4. Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)/vasculopatía microtrombótica (MAT).

Esclerodermia difusa recidivante, refractaria/progresiva

Criterios de inclusión: 1. Cumplir con los criterios de clasificación ACR de 2013 para esclerodermia y cumplir con manifestaciones difusas; 2. Combinado con neumonía intersticial: la TCAR de tórax muestra cambios intersticiales con exudación en vidrio esmerilado y el valor previsto de FVC o DLCO en las pruebas de función pulmonar es <70%; 3.Definición de recaída y refractario: El tratamiento convencional es ineficaz o la actividad de la enfermedad reaparece después de la remisión. La definición de tratamiento de rutina: el uso de glucocorticoides (más de 1 mg/Kg/d) y ciclofosfamida, y uno o más de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: fármacos antipalúdicos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida. , tacrolimus, ciclosporina y agentes biológicos incluidos rituximab, belimumab, tatacept, etc.; 4.Definición de progreso:

1. Definición de progresión cutánea: aumento de mRSS >10%;

2. Definición de progresión de la enfermedad pulmonar: la FVC disminuye un 10%, o la FVC disminuye un 5% y la DLCO disminuye un 15% (progresión OMERACT).

   Criterio de exclusión:

   1. Clase de función cardíaca IV de Nueva York;
   2. Hay hipertensión pulmonar de moderada a grave (presión media de la arteria pulmonar en la ecocardiografía >40 mmHg);
   3. FVC <45% del valor previsto;
   4. DLCO <40% del valor previsto;
   5. Las anomalías importantes en la TCAR no son causadas por la SSc;
   6. Hematuria persistente inexplicable (5 glóbulos rojos a gran aumento) o aclaramiento de creatinina <40 ml/min;
   7. Pacientes que se hayan sometido a un autotrasplante de células madre en el pasado;
   8. Hay signos de crisis renal;
   9. Vasodilatación antral activa.

   Miopatía inflamatoria progresiva/refractaria recidivante

   Criterios de inclusión: 1.Cumplir con los criterios de clasificación EULAR/ACR de 2017 para miopatías inflamatorias (incluidas DM, PM, ASS y NM); 2. Para aquellos con afectación muscular, la puntuación MMT-8 es inferior a 142 y hay al menos dos hallazgos anormales en las siguientes cinco mediciones centrales (PhGA, PtGA o puntuación de actividad de la enfermedad extramuscular ≥ 2 puntos; puntuación total HAQ ≥ 0,25; el nivel de enzimas musculares es 1,5 veces el límite superior del rango normal); 3. Anticuerpos de miositis positivos; 4.Definición de recaída y refractario: El tratamiento convencional es ineficaz o la actividad de la enfermedad reaparece después de la remisión. La definición de tratamiento de rutina: el uso de glucocorticoides (más de 1 mg/Kg/d) y ciclofosfamida, y uno o más de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: fármacos antipalúdicos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida. , tacrolimus, ciclosporina y agentes biológicos incluidos rituximab, belimumab, tatacept, etc.

   5.Definición de progresiva: Neumonía intersticial rápidamente progresiva que ocurre en un corto período de tiempo.

   Criterio de exclusión:

   1. Miositis inducida por fármacos
   2. Miositis por cuerpos de inclusión;
   3. Miositis relacionada con tumores (miositis que ocurre dentro de los 2 años posteriores al diagnóstico del tumor).

   Vasculitis asociada a ANCA recidivante y refractaria

   Criterios de inclusión:

   1.Cumplir con los criterios de diagnóstico ACR/EULAR 2022 para vasculitis ANCA, incluida la poliangeítis microscópica, la granulomatosis con poliangeítis y la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis; 2. Anticuerpos positivos relacionados con ANCA (MPO-ANCA o PR3-ANCA positivos); 3.Puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham (BVAS) ≥15 puntos (puntuación total 63 puntos), lo que indica vasculitis activa; 4. Debe haber al menos un ítem mayor, al menos 3 ítems menores o al menos dos ítems renales en la evaluación BVAS: hematuria y proteinuria; 5.Definición de recaída y refractario: El tratamiento convencional es ineficaz o la actividad de la enfermedad reaparece después de la remisión. La definición de tratamiento de rutina: el uso de glucocorticoides (más de 1 mg/Kg/d) y ciclofosfamida, y uno o más de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: fármacos antipalúdicos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida. , tacrolimus, ciclosporina y agentes biológicos incluidos rituximab, belimumab, tatacept, etc.;

   Criterio de exclusión:

   1. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <15 ml/min/1,73 m2; 2.Si el paciente tiene hemorragia alveolar, se requiere ventilación pulmonar invasiva y se espera que la duración supere el tiempo de detección; 3.Se requiere diálisis o recambio plasmático durante el período de selección; 4. Haber recibido un trasplante de riñón.

   Síndrome antifosfolípido recidivante/refractario/catastrófico

   Criterios de inclusión:

   1. Cumplir con los criterios de diagnóstico del síndrome antifosfolípido primario revisados ​​en Sydney en 2006;
   2. Anticuerpos fosfolípidos de título medio a alto positivos (LA, B2GP1 o acL IgG/IgM, más de dos pruebas positivas en 12 semanas);
   3. Definición de recaída y refractario: uso de anticoagulación con warfarina o tratamiento estándar en lugar de antagonistas de la vitamina K (es decir, mantenimiento del INR requerido para el tratamiento) o uso de dosis terapéuticas estándar de heparina de bajo peso molecular (HBPM), así como uso de hormonas. y tratamiento con ciclofosfamida Recurrencia de trombosis;
   4. El síndrome antifosfolípido catastrófico requiere los siguientes cuatro criterios:
   1. Que afecten a tres o más órganos, sistemas y/o tejidos;
   2. Los síntomas aparecen dentro de 1 semana;
   3. La histología confirma la obstrucción de pequeños vasos sanguíneos en al menos un órgano o tejido;
   4. aPL positivo.

   Criterio de exclusión:

   1. SAF obstétrico;
   2. APS se fusionó con otros CTD;
   3. APS involucra el sistema nervioso.