再発/難治性自己免疫疾患患者における抗CD19 CAR-T細胞の安全性と有効性

共通の包含基準:

1. 臨床研究に自発的に参加します。 本人または法定後見人は、研究を十分に理解し、情報を提供し、インフォームド・コンセントフォーム（ICF）に署名し、すべての治験手順に従って喜んで完了します。
2. 18～65歳。
3. ECOG スコア ≤ 2 ポイント;
4. 予想生存期間は少なくとも12週間です。
5. （アフェレーシスのための）良好な静脈アクセスがあり、血球分離に対する他の禁忌がないこと。
6. 患者をスクリーニングする場合、臨床検査は以下の要件を満たしている必要があり、スクリーニング前の 7 日以内に細胞増殖因子の投与を受けていないことが必要です。血液学評価 (長時間作用型コロニー刺激因子 (G-CSF/PEG-CSF) は 2 週間の間隔が必要です) ):

1. 絶対好中球数 ≥1.0×10^9/L;
2. ヘモグロビン ≥60 g/L (14 日以内の赤血球輸血なし);
3. 血小板 ≥50×10^9/L;
4. 絶対リンパ球 (ALC) ≥ 0.5×10^9/L;
5. 血清総ビリルビン≤1.5×正常上限値（ULN）。
6. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5x ULN。
7. クレアチニン<1.5×ULNおよび内因性クレアチニンクリアランス≧60 mL/分。 7. 心臓駆出率が 45% 以上であり、心エコー検査 (ECHO) により心嚢液貯留がないことが確認され (少量または生理学的なものを除く)、心電図の結果に臨床的意義はありません。 8. 非酸素化条件下でのベースライン酸素飽和度 >92%。 9. 出産可能年齢の女性は、血清または尿による妊娠検査結果が陰性であることが必要です（不妊手術を受けた女性、または閉経後少なくとも 2 年経過している女性は、妊娠の可能性のある女性とみなされません）。

一般的な除外基準:

1. てんかん、脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、または中枢神経系に関与する自己免疫疾患などの活動性中枢神経系疾患を患っている。
2. 真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症が存在する、またはその疑いがあるが、制御されていない、または静脈内抗生物質治療が必要である。単純な尿路感染症と合併症のない細菌性咽頭炎は許可されます。
3. B型肝炎（B型肝炎ウイルス表面抗原およびB型肝炎DNA>1000コピー/ml）またはC型肝炎（C型肝炎抗体検査陽性）に罹患している。梅毒感染症（抗体陽性）。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症。
4. 過去に投薬した薬：

1. CD19標的療法。
2. 登録前の 4 週間以内に生ワクチンを注射します。
3. -登録前4週間以内に使用された免疫抑制抗体（抗CD20、抗腫瘍壊死因子、抗インターロイキン6または抗インターロイキン6受容体など）。
4. アフェレーシス前の 5 半減期以内に免疫刺激治療または免疫増強治療 (タクロリムス、シクロスポリン、インターフェロン-α、インターフェロン-β、IL-2 など) を使用します。
5. 毎日または毎週の低用量維持化学療法（シクロホスファミド、イホスファミド、ベンダムスチン、クロトレキサートまたはメルファラン、ビンクリスチンなど）を含む、登録前2週間以内に全身性細胞毒性薬を使用したことがある。
6. アフェレーシス前14日以内の長時間作用型増殖因子（ペグフィルグラスチムなど）、またはアフェレーシス前5日以内の短時間作用型増殖因子、または細胞動員に使用される薬剤（顆粒球コロニー刺激因子/非ゲスチン、プレキサフォーなど）。
7. 薬理学的用量のコルチコステロイド（10 mg/日を超えるプレドニゾンまたは同等用量の他のコルチコステロイド）および他の免疫抑制薬の使用は、登録前 4 日以内に避けなければなりません。

5. 登録前 12 か月以内に心筋梗塞、心臓血管形成術またはステント移植、不安定狭心症、またはその他の臨床的に重大な心臓病の病歴がある。ファンコニ貧血、コスターマン症候群、スワッハマン・ダイアモンド症候群などの骨髄不全に関連する遺伝性症候群の病歴； ６． 7. 登録前6か月以内に全身性抗凝固療法を必要とする症候性深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴。 被験者は予防的に抗凝固薬を服用する必要があります。 8. 過去または同時に他の悪性腫瘍に罹患したことがある（皮膚の基底細胞癌、乳房/子宮頸部の上皮内癌、および過去5年間に治療なしで効果的に制御されてきた他の悪性腫瘍を除く） ); 9. スクリーニング前 30 日以内の他の治験薬の使用。 10. 妊娠中または授乳中の出産適齢期の女性（化学療法は胎児や乳児に危険な影響を与える可能性があるため）。 11.同意書への署名から治験薬の最終投与終了まで6ヶ月以内に避妊を希望しない男女。 12.研究の安全性または有効性の評価を妨げる可能性のある医療行為。 13.治験責任医師の判断によれば、被験者は、フォローアップ訪問を含む治験実施計画書で要求されるすべての研究訪問または手順を完了するか、または研究参加の要件を遵守する可能性が低い。 14.過去にCAR-T細胞製剤またはその他の遺伝子組み換えT細胞療法を使用したことがある方。

具体的な包含/除外基準:

再発・難治性の全身性エリテマトーデス： 対象基準：

1. 2019 年欧州リウマチ連盟/米国リウマチ学会 (EULAR/ACR) SLE 分類基準に準拠します。
2. 疾患の中等度から重度の活動期では、SELENA-SLEDAI スコアが 6 を超えます。
3. また、少なくとも 1 つの英国島ループス評価グループ指数 (BILAG-2004) カテゴリー A (重度のパフォーマンス) または 2 つのカテゴリー B (中等度のパフォーマンス) 臓器スコア、またはその両方を持っています。
4. 再発および難治性の定義: 従来の治療が効果がない、または寛解後に疾患活動性が再発する。 定期治療の定義：グルココルチコイド（1 mg/Kg/日以上）およびシクロホスファミド、および以下の免疫調節薬のいずれか 1 つ以上の 6 か月以上の使用：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、タタセプトなどの生物学的製剤。

除外基準:

1. 精神神経性狼瘡を合併。
2. 血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）/微小血栓性血管症（TMA）。

再発性および難治性のシェーグレン症候群 包含基準：

1. 原発性シェーグレン症候群の 2002 AECG 基準または 2016 ACR/EULAR 分類基準を満たしている。
2. 再発および難治性の定義: 従来の治療が効果がない、または寛解後に疾患活動性が再発する。 定期治療の定義：グルココルチコイド（1 mg/Kg/日以上）およびシクロホスファミド、および以下の免疫調節薬のいずれか 1 つ以上の 6 か月以上の使用：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、タタセプトなどの生物学的製剤。

除外基準:

1. 肝硬変を合併。
2. 再生不良性貧血（AA）、骨髄異形成症候群（MDS）、または他の骨髄増殖性疾患（MPD）を合併している。
3. 薬物誘発性血小板減少症;
4. 血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）/微小血栓性血管症（TMA）。

再発した難治性/進行性びまん性強皮症

包含基準： 1.強皮症の2013年ACR分類基準に準拠し、びまん性症状に準拠する。 2.間質性肺炎の合併：胸部HRCTではすりガラス状滲出液を伴う間質性変化が見られ、肺機能検査におけるFVCまたはDLCOの予測値は70％未満です。 3.再発および難治性の定義：従来の治療が効果がない、または寛解後に疾患活動性が再発する。 定期治療の定義：グルココルチコイド（1 mg/Kg/日以上）およびシクロホスファミド、および以下の免疫調節薬のいずれか 1 つ以上の 6 か月以上の使用：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、タタセプトなどを含む生物学的薬剤。 4.進捗の定義:

1. 皮膚の進行の定義: mRSS 増加 > 10%;

2. 肺疾患の進行の定義: FVC が 10% 減少、または FVC が 5% 減少し DLCO が 15% 減少 (OMERACT の進行)。

   除外基準:

   1. ニューヨークの心臓機能クラス IV。
   2. 中等度から重度の肺高血圧症（心エコー検査での平均肺動脈圧 > 40 mmHg）がある。
   3. FVC <45% 予測値;
   4. DLCO <40% 予測値。
   5. HRCT 上の重大な異常は SSc によって引き起こされるものではありません。
   6. 持続する原因不明の血尿（高出力下で赤血球5個）またはクレアチニンクリアランス<40ml/分。
   7. 過去に自家幹細胞移植を受けた患者。
   8. 腎危機の兆候があります。
   9. 活発な前庭部血管拡張。

   再発した難治性/進行性炎症性ミオパチー

   包含基準： 1.炎症性筋疾患（DM、PM、ASS、NMを含む）の2017 EULAR/ACR分類基準に準拠する。 2.筋肉に関与している患者の場合、MMT-8スコアが142未満で、以下の5つの主要な測定値で少なくとも2つの異常所見がある（PhGA、PtGAまたは筋外疾患活動性スコア≧2ポイント、HAQ合計スコア≧0.25、HAQ合計スコア≧0.25）。筋肉酵素レベルは正常範囲の上限の 1.5 倍です）。 3.筋炎抗体陽性; 4.再発および難治性の定義：従来の治療が効果がない、または寛解後に疾患活動性が再発する。 定期治療の定義：グルココルチコイド（1 mg/Kg/日以上）およびシクロホスファミド、および以下の免疫調節薬のいずれか 1 つ以上の 6 か月以上の使用：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、タタセプトなどの生物学的製剤。

   5.進行性の定義：短期間に急速に進行する間質性肺炎。

   除外基準:

   1. 薬剤性筋炎
   2. 封入体筋炎。
   3. 腫瘍関連筋炎（腫瘍診断後 2 年以内に発生する筋炎）。

   再発性および難治性のANCA関連血管炎

   包含基準：

   1.顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎を伴う肉芽腫症、および多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症を含む、ANCA血管炎の2022 ACR/EULAR診断基準を満たす。 2. ANCA関連抗体陽性（MPO-ANCAまたはPR3-ANCA陽性）。 3.バーミンガム血管炎活動性スコア（BVAS）≧15点（合計スコア63点）、活動性血管炎を示す。 4. BVAS 評価には、少なくとも 1 つの主要項目、少なくとも 3 つの副次的項目、または少なくとも 2 つの腎臓項目、すなわち血尿とタンパク尿がなければなりません。 5.再発および難治性の定義：従来の治療が効果がない、または寛解後に疾患活動性が再発する。 定期治療の定義：グルココルチコイド（1 mg/Kg/日以上）およびシクロホスファミド、および以下の免疫調節薬のいずれか 1 つ以上の 6 か月以上の使用：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、タタセプトなどを含む生物学的薬剤。

   除外基準:

   1.推定糸球体濾過量 (eGFR) <15 mL/min/1.73 m2; 2.患者に肺胞出血がある場合、侵襲的肺換気が必要であり、その期間はスクリーニング時間を超えることが予想されます。 3.スクリーニング期間中に透析または血漿交換が必要である。 4.腎臓移植を受けている。

   再発性/難治性/壊滅的な抗リン脂質症候群

   包含基準：

   1. 2006 年にシドニーで改定された原発性抗リン脂質症候群の診断基準を満たす。
   2. 中力価から高力価のリン脂質抗体陽性（LA、B2GP1 または acL IgG/IgM、12 週間以内に 2 回以上の陽性検査）。
   3. 再発および難治性の定義：ビタミンK拮抗薬の代わりにワルファリン抗凝固療法または標準治療（つまり、治療に必要なINRの維持）の使用、または標準治療用量の低分子量ヘパリン（LMWH）の使用、およびホルモンの使用。およびシクロホスファミド治療 血栓症の再発。
   4. 壊滅的な抗リン脂質症候群には、次の 4 つの基準が必要です。
   1. 3 つ以上の臓器、システム、および/または組織が関与する。
   2. 症状は 1 週間以内に現れます。
   3. 組織学により、少なくとも 1 つの臓器または組織における小血管閉塞が確認されます。
   4. aPL陽性。

   除外基準:

   1. 産科APS;
   2. APS は他の CTD と統合されました。
   3. APS には神経系が関与します。