재발성/불응성 자가면역 질환 환자에서 항-CD19 CAR-T 세포의 안전성과 효능

공통 포함 기준:

1. 임상 연구에 자발적으로 참여합니다. 해당 개인 또는 법적 보호자는 연구를 완전히 이해하고 알리고 사전 동의서(ICF)에 서명하며 모든 임상시험 절차를 따르고 완료할 의향이 있습니다.
2. 18~65세;
3. ECOG 점수 ​​≤ 2점;
4. 예상 생존 기간은 최소 12주입니다.
5. 정맥 내 접근이 양호하고(성분채집술의 경우) 혈액 세포 분리에 대한 다른 금기 사항이 없습니다.
6. 환자 선별 시 실험실 검사는 다음 요건을 충족해야 하며, 선별 전 7일 이내에 세포성장인자를 투여받은 적이 없어야 한다. 혈액학적 평가(지속형 집락자극인자(G-CSF/PEG-CSF)는 2주 간격 필요) ):

1. 절대 호중구 수 ≥1.0×10^9/L;
2. 헤모글로빈 ≥60g/L(14일 이내에 적혈구 수혈 없음)
3. 혈소판 ≥50×10^9/L;
4. 절대 림프구(ALC) ≥ 0.5×10^9/L;
5. 혈청 총 빌리루빈 ≤1.5×정상 상한(ULN);
6. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) ≤2.5×ULN;
7. 크레아티닌 <1.5×ULN 및 내인성 크레아티닌 청소율 ≥60mL/분. 7. 심장 박출률이 ≥45%이고 심장초음파검사(ECHO)를 통해 심낭 삼출이 없음(소량 또는 생리학적 삼출액 제외)이 확인되었으며 심전도 결과는 임상적 의미가 없습니다. 8. 비산소화 조건 하에서 기준 산소 포화도 >92%; 9. 가임기 여성은 혈청 또는 소변 임신검사 결과가 음성이어야 합니다(불임수술을 받은 여성이나 폐경 후 2년 이상인 여성은 가임여성으로 간주되지 않습니다).

일반적인 제외 기준:

1. 간질, 뇌혈관 허혈/출혈, 치매, 소뇌 질환 또는 중추신경계와 관련된 자가면역 질환과 같은 활동성 중추신경계 질환이 있는 경우
2. 곰팡이, 박테리아, 바이러스 또는 기타 감염이 존재하거나 의심되며 통제되지 않거나 정맥 항생제 치료가 필요합니다. 단순 요로 감염 및 합병증이 없는 세균성 인두염은 허용됩니다.
3. B형 간염(B형 간염 바이러스 표면 항원 및 B형 간염 DNA >1000 복사본/ml) 또는 C형 간염(C형 간염 항체 검사 양성)을 앓고 있는 경우 매독 감염(항체 양성); 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염;
4. 과거 약물:

1. CD19 표적 치료법;
2. 등록 전 4주 이내에 생백신을 주사합니다.
3. 등록 전 4주 이내에 사용된 면역억제 항체(예: 항CD20, 항종양괴사인자, 항인터루킨 6 또는 항인터루킨 6 수용체)
4. 성분채집 전 5반감기 이내에 면역자극제 또는 면역강화제(예: 타크로리무스, 사이클로스포린, 인터페론-α, 인터페론-β, IL-2)를 사용하십시오.
5. 등록 전 2주 이내에 매일 또는 매주 저용량 유지 화학요법(시클로포스파미드, 이포스파마이드, 벤다무스틴, 클로트렉세이트 또는 멜팔란, 빈크리스틴 등)을 포함하여 전신 세포독성 약물을 사용한 경우
6. 성분채집 전 14일 이내에 지속성 성장인자(예: 페그필그라스팀) 또는 성분채집 전 5일 이내에 속효성 성장인자 또는 세포 동원에 사용되는 약물(과립구 집락 자극 인자/비게스틴, Plexafor 등)
7. 등록 전 4일 이내에 약리학적 용량의 코르티코스테로이드(>10 mg/일 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량의 다른 코르티코스테로이드) 및 기타 면역억제제의 사용을 피해야 합니다.

5. 등록 전 12개월 이내에 심근경색, 심장혈관성형술 또는 스텐트 이식, 불안정 협심증 또는 기타 임상적으로 중요한 심장 질환의 병력이 있는 경우 6. 판코니 빈혈, 코스테르만 증후군, 스와흐만-다이아몬드 증후군 등과 같은 골수 부전과 관련된 유전적 증후군의 병력; 7. 등록 전 6개월 이내에 전신 항응고가 필요한 증상성 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증의 병력. 피험자는 예방적 항응고제를 복용해야 합니다. 8. 과거 또는 동시에 다른 악성종양을 앓은 적이 있는 자(단, 피부의 기저세포암종, 유방/경부 상피내암종, 최근 5년 이내에 치료 없이 효과적으로 조절된 기타 악성종양은 제외) ); 9. 스크리닝 전 30일 이내에 다른 시험용 의약품을 사용하는 경우 10. 임신 중이거나 모유 수유 중인 가임기 여성(화학요법이 태아나 아기에게 잠재적으로 위험한 영향을 미치기 때문) 11. 사전동의서 서명일로부터 연구약물의 마지막 투여가 완료될 때까지 6개월 이내에 산아제한을 받고 싶지 않은 남성 및 여성 피험자 12. 연구의 안전성이나 유효성 평가를 방해할 수 있는 모든 의료 활동 13. 연구자의 판단에 따르면, 피험자는 후속 방문을 포함하여 계획서에서 요구하는 모든 연구 방문 또는 절차를 완료하지 못하거나 연구 참여 요건을 준수할 가능성이 없습니다. 14. 과거에 CAR-T 세포 제품이나 기타 유전자 변형 T 세포 치료제를 사용한 적이 있는 자.

특정 포함/제외 기준:

재발성 및 불응성 전신홍반루푸스: 포함 기준:

1. 2019 유럽 류마티스 연맹/미국 류마티스 학회(EULAR/ACR) SLE 분류 기준을 준수합니다.
2. 질병의 중등도 내지 중증 활성 단계에서 SELENA-SLEDAI 점수 >6;
3. 최소한 하나의 영국 섬 루푸스 평가 그룹 지수(BILAG-2004) 카테고리 A(심각한 성능) 또는 두 개의 카테고리 B(보통 성능) 기관 점수 또는 둘 다를 보유해야 합니다.
4. 재발 및 불응성의 정의: 기존 치료는 효과가 없거나 완화 후 질병 활동이 다시 나타납니다. 일상적인 치료의 정의: 글루코코르티코이드(1 mg/Kg/d 이상) 및 시클로포스파미드와 다음 면역조절제 중 하나 이상을 6개월 이상 사용: 항말라리아제, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 레플루노마이드 , 타크로리무스, 사이클로스포린 및 리툭시맙, 벨리무맙, 타타셉트 등을 포함한 생물학적 제제.

제외 기준:

1. 신경정신병성 루푸스와 병용;
2. 혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP)/미소혈전성 혈관병증(TMA).

재발성 및 불응성 쇼그렌 증후군 포함 기준:

1. 원발성 쇼그렌 증후군에 대한 2002 AECG 기준 또는 2016 ACR/EULAR 분류 기준을 충족합니다.
2. 재발 및 불응성의 정의: 기존 치료는 효과가 없거나 완화 후 질병 활동이 다시 나타납니다. 일상적인 치료의 정의: 글루코코르티코이드(1 mg/Kg/d 이상) 및 시클로포스파미드와 다음 면역조절제 중 하나 이상을 6개월 이상 사용: 항말라리아제, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 레플루노마이드 , 타크로리무스, 사이클로스포린 및 리툭시맙, 벨리무맙, 타타셉트 등을 포함한 생물학적 제제.

제외 기준:

1. 간경변증과 병용;
2. 재생불량성빈혈(AA), 골수이형성증후군(MDS) 또는 기타 골수증식성 질환(MPD)과 결합된 경우;
3. 약물 유발성 혈소판 감소증;
4. 혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP)/미소혈전성 혈관병증(TMA).

재발성, 난치성/진행성 미만성 경피증

포함 기준: 1. 경피증에 대한 2013 ACR 분류 기준을 준수하고 미만성 발현을 준수합니다. 2. 간질성 폐렴과 결합: 흉부 HRCT는 간유리 삼출물과 함께 간질성 변화를 보여주며 폐 기능 검사에서 FVC 또는 DLCO의 예측 값은 <70%입니다. 3. 재발 및 불응성의 정의: 기존 치료는 효과가 없거나 완화 후 질병 활동이 다시 나타납니다. 일상적인 치료의 정의: 글루코코르티코이드(1 mg/Kg/d 이상) 및 시클로포스파미드와 다음 면역조절제 중 하나 이상을 6개월 이상 사용: 항말라리아제, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 레플루노마이드 , 타크로리무스, 사이클로스포린 및 리툭시맙, 벨리무맙, 타타셉트 등을 포함하는 생물학적 제제; 4.진행의 정의:

1. 피부 진행의 정의: mRSS 증가 >10%;

2. 폐질환 진행의 정의: FVC가 10% 감소하거나, FVC가 5% 감소하고 DLCO가 15% 감소합니다(OMERACT 진행).

   제외 기준:

   1. 뉴욕 심장 기능 클래스 IV;
   2. 중등도 내지 중증의 폐고혈압(심장초음파 검사에서 평균 폐동맥압 >40mmHg)이 있습니다.
   3. FVC <45% 예측값;
   4. DLCO <40% 예측값;
   5. HRCT의 심각한 이상은 SSc로 인해 발생하지 않습니다.
   6. 설명할 수 없는 지속적인 혈뇨(고출력에서 적혈구 5개) 또는 크레아티닌 청소율 <40ml/min;
   7. 과거 자가조혈모세포이식을 받은 환자
   8. 신장 위기의 징후가 있습니다.
   9. 활성 전정부 혈관 확장.

   재발성 불응성/진행성 염증성 근병증

   포함 기준: 1. 염증성 근육병증(DM, PM, ASS 및 NM 포함)에 대한 2017 EULAR/ACR 분류 기준을 준수합니다. 2. 근육 침범이 있는 경우 MMT-8 점수가 142점 미만이고 다음 5가지 핵심 측정 항목에서 최소 2가지 이상 소견이 있는 경우(PhGA, PtGA 또는 근육외 질환 활성도 점수 ≥ 2점, HAQ 총점 ≥ 0.25, 근육 효소 수치는 정상 범위 상한의 1.5배입니다. 3.근염 항체 양성; 4. 재발 및 불응성의 정의: 기존 치료는 효과가 없거나 완화 후 질병 활동이 다시 나타납니다. 일상적인 치료의 정의: 글루코코르티코이드(1 mg/Kg/d 이상) 및 시클로포스파미드와 다음 면역조절제 중 하나 이상을 6개월 이상 사용: 항말라리아제, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 레플루노마이드 , 타크로리무스, 사이클로스포린 및 리툭시맙, 벨리무맙, 타타셉트 등을 포함한 생물학적 제제.

   5.진행성의 정의: 짧은 시간 내에 발생하는 급속하게 진행되는 간질성 폐렴.

   제외 기준:

   1. 약물 유발 근염
   2. 봉입체 근염;
   3. 종양 관련 근염(종양 진단 후 2년 이내에 발생하는 근염).

   재발성 및 불응성 ANCA 관련 혈관염

   포함 기준:

   1. 현미경적 다발혈관염, 다발혈관염을 동반한 육아종증, 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증을 포함한 ANCA 혈관염에 대한 2022 ACR/EULAR 진단 기준을 충족합니다. 2.양성 ANCA 관련 항체(MPO-ANCA 또는 PR3-ANCA 양성); 3. 버밍엄 혈관염 활동 점수(BVAS) ≥15점(총점 63점), 활동성 혈관염을 나타냄; 4. BVAS 평가에는 1개 이상의 주요 항목, 3개 이상의 부항목 또는 2개 이상의 신장 항목이 있어야 합니다: 혈뇨 및 단백뇨; 5. 재발 및 불응성의 정의: 기존 치료는 효과가 없거나 완화 후 질병 활동이 다시 나타납니다. 일상적인 치료의 정의: 글루코코르티코이드(1 mg/Kg/d 이상) 및 시클로포스파미드와 다음 면역조절제 중 하나 이상을 6개월 이상 사용: 항말라리아제, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 레플루노마이드 , 타크로리무스, 사이클로스포린 및 리툭시맙, 벨리무맙, 타타셉트 등을 포함하는 생물학적 제제;

   제외 기준:

   1. 추정 사구체 여과율(eGFR) <15mL/분/1.73 m2; 2. 환자에게 폐포출혈이 있는 경우 침습적 폐환기가 필요하고 그 기간이 검진시간을 초과할 것으로 예상되는 경우 3.스크리닝 기간 동안 투석 또는 혈장교환이 필요한 경우 4.신장 이식을 받았습니다.

   재발성/불응성/치명성 항인지질 증후군

   포함 기준:

   1. 2006년 시드니에서 개정된 원발성 항인지질 증후군 진단 기준을 충족합니다.
   2. 양성 중역가 내지 고역가 인지질 항체(LA, B2GP1 또는 acL IgG/IgM, 12주 이내에 2회 이상의 양성 검사),
   3. 재발 및 불응성의 정의: 비타민 K 길항제 대신 와파린 항응고제 또는 표준 치료(즉, 치료에 필요한 INR 유지) 또는 표준 치료 용량의 저분자량 헤파린(LMWH) 사용 및 호르몬 사용 및 시클로포스파미드 치료 혈전증 재발;
   4. 치명적인 항인지질 증후군에는 다음 네 가지 기준이 필요합니다.
   1. 3개 이상의 기관, 시스템 및/또는 조직이 관련됩니다.
   2. 증상은 1주일 이내에 나타납니다.
   3. 조직학에서는 적어도 하나의 기관이나 조직에서 소혈관 폐색을 확인합니다.
   4. APL 양성.

   제외 기준:

   1. 산과 APS;
   2. APS는 다른 CTD와 병합되었습니다.
   3. APS는 신경계와 관련이 있습니다.