Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anti-CD19-CAR-T-Zellen bei Patienten mit rezidivierten/refraktären Autoimmunerkrankungen

Allgemeine Einschlusskriterien:

1. Nehmen Sie freiwillig an der klinischen Forschung teil. Die Person oder der Erziehungsberechtigte versteht die Forschung vollständig, informiert sie darüber, unterschreibt das Einverständnisformular (ICF) und ist bereit, alle Verfahren der Studie zu befolgen und abzuschließen;
2. Im Alter von 18–65 Jahren;
3. ECOG-Score ≤ 2 Punkte;
4. Die erwartete Überlebenszeit beträgt mindestens 12 Wochen;
5. Sie müssen über einen guten intravenösen Zugang (zur Apherese) verfügen und keine anderen Kontraindikationen für die Blutzelltrennung haben.
6. Beim Screening von Patienten müssen Labortests die folgenden Anforderungen erfüllen und sie dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der hämatologischen Beurteilung des Screenings keine Zellwachstumsfaktoren erhalten haben (langwirksamer koloniestimulierender Faktor (G-CSF/PEG-CSF) erfordert ein Intervall von 2 Wochen). ):

1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,0×10^9/L;
2. Hämoglobin ≥60 g/L (ohne Transfusion roter Blutkörperchen innerhalb von 14 Tagen);
3. Blutplättchen ≥50×10^9/L;
4. Absolute Lymphozyten (ALC) ≥ 0,5×10^9/L;
5. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);
6. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN;
7. Kreatinin <1,5×ULN und endogene Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min. 7. Die Herzauswurffraktion beträgt ≥45 %, die Echokardiographie (ECHO) bestätigt, dass kein Perikarderguss vorliegt (außer in geringer Menge oder physiologisch), und die Ergebnisse des Elektrokardiogramms haben keine klinische Bedeutung; 8. Grundsauerstoffsättigung >92 % unter Nicht-Sauerstoffbedingungen; 9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen über einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestbericht verfügen (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder Frauen, die mindestens 2 Jahre nach der Menopause sind, gelten nicht als Frauen im gebärfähigen Alter).

Allgemeine Ausschlusskriterien:

1. Sie haben aktive Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Epilepsie, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutungen, Demenz, Erkrankungen des Kleinhirns oder eine Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems;
2. Es liegen Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen vor oder werden vermutet, die nicht kontrolliert werden können oder eine intravenöse Antibiotikabehandlung erfordern. einfache Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind erlaubt;
3. Sie leiden an Hepatitis B (Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus und Hepatitis-B-DNA >1000 Kopien/ml) oder Hepatitis C (positiver Hepatitis-C-Antikörpertest); Syphilis-Infektion (Antikörper positiv); Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV);
4. Frühere Medikamente:

1. CD19-gezielte Therapie;
2. Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung injizieren;
3. Immunsuppressive Antikörper (wie Anti-CD20, Anti-Tumor-Nekrose-Faktor, Anti-Interleukin 6 oder Anti-Interleukin-6-Rezeptor), die innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung verwendet werden;
4. Verwenden Sie innerhalb der 5 Halbwertszeiten vor der Apherese eine immunstimulierende oder immunstärkende Behandlung (wie Tacrolimus, Cyclosporin, Interferon-α, Interferon-β, IL-2);
5. Sie haben innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung systemische Zytostatika eingenommen, einschließlich täglicher oder wöchentlicher niedrig dosierter Erhaltungschemotherapie (Cyclophosphamid, Ifosfamid, Bendamustin, Clotrexat oder Melphalan, Vincristin usw.);
6. Langwirksame Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor der Apherese (z. B. Pegfilgrastim) oder kurzwirksame Wachstumsfaktoren innerhalb von 5 Tagen vor der Apherese oder Medikamente zur Zellmobilisierung (z. B. Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor/Nicht-Gestin, Plexafor);
7. Die Verwendung pharmakologischer Dosen von Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) und anderer immunsuppressiver Arzneimittel muss innerhalb von 4 Tagen vor der Einschreibung vermieden werden.

5. Sie haben eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stentimplantation, instabiler Angina pectoris oder anderen klinisch signifikanten Herzerkrankungen innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung; 6. Vorgeschichte genetischer Syndrome im Zusammenhang mit Knochenmarkversagen, wie Fanconi-Anämie, Kosterman-Syndrom, Swachmann-Diamond-Syndrom usw.; 7. Vorgeschichte einer symptomatischen tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie, die eine systemische Antikoagulation erfordert innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung. Die Probanden müssen prophylaktisch gerinnungshemmende Medikamente einnehmen. 8. in der Vergangenheit oder gleichzeitig an anderen bösartigen Tumoren gelitten haben (mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen der Haut, Carcinoma in situ der Brust/des Gebärmutterhalses und anderen bösartigen Tumoren, die in den letzten fünf Jahren ohne Behandlung wirksam kontrolliert werden konnten). ); 9. Verwendung anderer pharmazeutischer Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening; 10. Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen (da eine Chemotherapie potenziell gefährliche Auswirkungen auf den Fötus oder das Baby hat); 11. Männliche und weibliche Probanden, die nicht bereit sind, sich innerhalb von 6 Monaten ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zum Abschluss der letzten Verabreichung des Studienmedikaments einer Empfängnisverhütung zu unterziehen; 12.Jede medizinische Aktivität, die die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studie beeinträchtigen könnte; 13. Nach Einschätzung des Prüfers ist es unwahrscheinlich, dass der Proband alle im Protokoll erforderlichen Studienbesuche oder Verfahren, einschließlich Nachuntersuchungen, abschließen oder die Anforderungen für die Teilnahme an der Studie erfüllen wird; 14. Diejenigen, die in der Vergangenheit CAR-T-Zellprodukte oder andere genetisch veränderte T-Zelltherapien verwendet haben.

Spezifische Einschluss-/Ausschlusskriterien:

Rezidivierter und refraktärer systemischer Lupus erythematodes: Einschlusskriterien:

1. Einhaltung der SLE-Klassifizierungskriterien der European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2019;
2. Im mittelschweren bis schweren aktiven Stadium der Erkrankung beträgt der SELENA-SLEDAI-Score >6;
3. Und Sie müssen über mindestens einen Orgel-Score der Kategorie A (schwere Leistung) des British Island Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004) oder zwei Orgelbewertungen der Kategorie B (mäßige Leistung) oder beides verfügen.
4. Definition von Rückfall und Refraktärzeit: Die konventionelle Behandlung ist unwirksam oder die Krankheitsaktivität tritt nach einer Remission wieder auf. Die Definition einer Routinebehandlung: die Verwendung von Glukokortikoiden (mehr als 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid sowie einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel für mehr als 6 Monate: Malariamedikamente, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Leflunomid , Tacrolimus, Cyclosporin und biologische Wirkstoffe einschließlich Rituximab, Belimumab, Tatacept usw.

Ausschlusskriterien:

1. Kombiniert mit neuropsychiatrischem Lupus;
2. Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP)/mikrothrombotische Vaskulopathie (TMA).

Einschlusskriterien für rezidiviertes und refraktäres Sjögren-Syndrom:

1. Erfüllen Sie die AECG-Kriterien von 2002 oder die ACR/EULAR-Klassifizierungskriterien von 2016 für das primäre Sjögren-Syndrom;
2. Definition von Rückfall und Refraktärzeit: Die konventionelle Behandlung ist unwirksam oder die Krankheitsaktivität tritt nach einer Remission wieder auf. Die Definition einer Routinebehandlung: die Verwendung von Glukokortikoiden (mehr als 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid sowie einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel für mehr als 6 Monate: Malariamedikamente, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Leflunomid , Tacrolimus, Ciclosporin und biologische Wirkstoffe einschließlich Rituximab, Belimumab, Tatacept usw.

Ausschlusskriterien:

1. Kombiniert mit Leberzirrhose;
2. Kombiniert mit aplastischer Anämie (AA), myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder anderen myeloproliferativen Erkrankungen (MPD);
3. Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie;
4. Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP)/mikrothrombotische Vaskulopathie (TMA).

Rezidivierte, refraktäre/progressive diffuse Sklerodermie

Einschlusskriterien: 1. Einhaltung der ACR-Klassifizierungskriterien für Sklerodermie 2013 und Einhaltung diffuser Manifestationen; 2.Kombiniert mit interstitieller Pneumonie: Die HRCT des Brustkorbs zeigt interstitielle Veränderungen mit Milchglasexsudation und der vorhergesagte Wert von FVC oder DLCO bei Lungenfunktionstests beträgt <70 %; 3.Definition von Rückfall und Refraktärität: Die konventionelle Behandlung ist unwirksam oder die Krankheitsaktivität tritt nach einer Remission wieder auf. Die Definition einer Routinebehandlung: die Verwendung von Glukokortikoiden (mehr als 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid sowie einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel für mehr als 6 Monate: Malariamedikamente, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Leflunomid , Tacrolimus, Cyclosporin und biologische Wirkstoffe einschließlich Rituximab, Belimumab, Tatacept usw.; 4. Definition von Fortschritt:

1. Definition der Hautprogression: mRSS-Anstieg >10 %;

2. Definition des Fortschreitens einer Lungenerkrankung: FVC nimmt um 10 % ab, oder FVC nimmt um 5 % ab und DLCO nimmt um 15 % ab (OMERACT-Progression).

   Ausschlusskriterien:

   1. New Yorker Herzfunktionsklasse IV;
   2. Es besteht eine mittelschwere bis schwere pulmonale Hypertonie (mittlerer Lungenarteriendruck bei der Echokardiographie > 40 mmHg);
   3. FVC <45 % des vorhergesagten Werts;
   4. DLCO <40 % des vorhergesagten Werts;
   5. Signifikante Anomalien im HRCT werden nicht durch SSc verursacht;
   6. Anhaltende unerklärliche Hämaturie (5 rote Blutkörperchen unter hoher Leistung) oder Kreatinin-Clearance <40 ml/min;
   7. Patienten, die in der Vergangenheit eine autologe Stammzelltransplantation hatten;
   8. Es gibt Anzeichen einer Nierenkrise;
   9. Aktive antrale Vasodilatation.

   Rezidivierte refraktäre/progressive entzündliche Myopathie

   Einschlusskriterien: 1. Einhaltung der EULAR/ACR-Klassifizierungskriterien 2017 für entzündliche Myopathien (einschließlich DM, PM, ASS und NM); 2. Bei Personen mit Muskelbeteiligung liegt der MMT-8-Score unter 142 und es liegen mindestens zwei abnormale Befunde in den folgenden fünf Kernmessungen vor (PhGA-, PtGA- oder extramuskulärer Krankheitsaktivitäts-Score ≥ 2 Punkte; HAQ-Gesamtscore ≥ 0,25; Muskelenzymspiegel beträgt das 1,5-fache der Obergrenze des Normalbereichs); 3.Myositis-Antikörper positiv; 4.Definition von Rückfall und Refraktärität: Die konventionelle Behandlung ist unwirksam oder die Krankheitsaktivität tritt nach einer Remission wieder auf. Die Definition einer Routinebehandlung: die Verwendung von Glukokortikoiden (mehr als 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid sowie einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel für mehr als 6 Monate: Malariamedikamente, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Leflunomid , Tacrolimus, Ciclosporin und biologische Wirkstoffe einschließlich Rituximab, Belimumab, Tatacept usw.

   5.Definition von progressiv: Schnell fortschreitende interstitielle Pneumonie, die in kurzer Zeit auftritt.

   Ausschlusskriterien:

   1. Medikamenteninduzierte Myositis
   2. Einschlusskörperchen-Myositis;
   3. Tumorbedingte Myositis (Myositis, die innerhalb von 2 Jahren nach der Tumordiagnose auftritt).

   Rezidivierte und refraktäre ANCA-assoziierte Vaskulitis

   Einschlusskriterien:

   1.Erfüllen Sie die ACR/EULAR-Diagnosekriterien 2022 für ANCA-Vaskulitis, einschließlich mikroskopischer Polyangiitis, Granulomatose mit Polyangiitis und eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis; 2. Positive ANCA-bezogene Antikörper (MPO-ANCA- oder PR3-ANCA-positiv); 3.Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 Punkte (Gesamtpunktzahl 63 Punkte), was auf eine aktive Vaskulitis hinweist; 4. Die BVAS-Bewertung muss mindestens ein Hauptelement, mindestens drei Nebenelemente oder mindestens zwei Nierenelemente umfassen: Hämaturie und Proteinurie; 5.Definition von Rückfall und Refraktärzeit: Die konventionelle Behandlung ist unwirksam oder die Krankheitsaktivität tritt nach einer Remission wieder auf. Die Definition einer Routinebehandlung: die Verwendung von Glukokortikoiden (mehr als 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid sowie einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel für mehr als 6 Monate: Malariamedikamente, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Leflunomid , Tacrolimus, Cyclosporin und biologische Wirkstoffe einschließlich Rituximab, Belimumab, Tatacept usw.;

   Ausschlusskriterien:

   1. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2; 2.Wenn der Patient eine Alveolarblutung hat, ist eine invasive Lungenbeatmung erforderlich und die Dauer wird voraussichtlich die Screening-Zeit überschreiten; 3. Während des Screeningzeitraums ist eine Dialyse oder ein Plasmaaustausch erforderlich. 4. Sie haben eine Nierentransplantation erhalten.

   Rezidiviertes/refraktäres/katastrophales Antiphospholipid-Syndrom

   Einschlusskriterien:

   1. Erfüllen Sie die 2006 in Sydney überarbeiteten Diagnosekriterien für das primäre Antiphospholipid-Syndrom;
   2. Positive Phospholipid-Antikörper mit mittlerem bis hohem Titer (LA, B2GP1 oder acL IgG/IgM, mehr als zwei positive Tests innerhalb von 12 Wochen);
   3. Definition von Rückfall und Refraktärität: Verwendung einer Warfarin-Antikoagulation oder einer Standardbehandlung anstelle von Vitamin-K-Antagonisten (d. h. Aufrechterhaltung der für die Behandlung erforderlichen INR) oder Verwendung standardmäßiger therapeutischer Dosen von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) sowie Verwendung von Hormonen und Cyclophosphamid-Behandlung Wiederauftreten einer Thrombose;
   4. Für ein katastrophales Antiphospholipid-Syndrom sind die folgenden vier Kriterien erforderlich:
   1. Beteiligt sind drei oder mehr Organe, Systeme und/oder Gewebe;
   2. Die Symptome treten innerhalb einer Woche auf;
   3. Die Histologie bestätigt eine Obstruktion kleiner Blutgefäße in mindestens einem Organ oder Gewebe;
   4. aPL positiv.

   Ausschlusskriterien:

   1. Geburtshilfliches APS;
   2. APS fusionierte mit anderen CTDs;
   3. APS betrifft das Nervensystem.