SAPPHO 研究：针对新发 HER2+ 转移性乳腺癌的序贯治疗的单臂 II 期研究

纳入标准：

• 参与者必须患有组织学或细胞学证实的不可切除的局部晚期或转移性浸润性乳腺癌。 患者在诊断时必须患有 IV 期乳腺癌（即从头转移），并且影像学上有明确的转移证据。
• 根据当前美国临床肿瘤学会 - 美国病理学家学院 (ASCO/CAP) 指南的定义，通过乳腺和转移性活检的免疫组织化学诊断 HER2 阳性浸润性乳腺癌和 3+。 HER2 状态必须在临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证或国际标准化组织 (ISO) 认可的实验室（不需要集中测试）确定。 HER2 FISH 阳性的 HER2 1+ 或 2+ 疾病患者不符合入组资格。
• 除治疗开始后 6 周内一线曲妥珠单抗/帕妥珠单抗/紫杉烷 (THP) 外，未接受过针对浸润性乳腺癌的全身治疗。 如果在研究进入前至少 5 年完成，则允许先前对非浸润性乳腺癌或非癌性病变进行内分泌治疗。
• 年龄≥18岁。 由于目前尚无关于 18 岁以下参与者使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、紫杉醇、曲妥珠单抗 deruxtecan、T-DM1 和图卡替尼的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科研究。试验。
• 东部肿瘤合作组表现状态 (ECOG PS) 0-1
• 左心室射血分数 (LVEF) ≥50%，通过超声心动图 (ECHO) 或多门控采集扫描 (MUGA) 评估，在研究治疗首次给药前 12 周内或开始 THP 前 12 周内记录进入研究之前的转移治疗。

• 参与者必须在注册前 28 天内满足以下定义的器官和骨髓功能：

  • 血红蛋白≥9.0克/分升
  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,000 /mm3
  • 血小板≥100,000/mm3
  • 有吉尔伯特综合征病史的患者总胆红素≤ 1.5 x ULN（机构）或直接胆红素在正常范围内。
  • AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN（机构）或 ≤ 5 x ULN（对于有肝转移记录的参与者）
  • 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN（机构）或计算的 GFR ≥60mL/min

• 同时感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的参与者只要满足以下标准就有资格：

  • CD4+ T 细胞 (CD4+) 计数 > 350 个细胞/uL
  • 入组前 12 个月内没有艾滋病定义的机会性感染史
  • ART 方案中使用的任何药物必须与研究治疗方案中使用的药物没有已知的相互作用。

• 患有活动性或慢性乙型或丙型肝炎的参与者只要符合 3.1.7 中所述的肝功能标准即可符合资格 并且未服用符合 3.1.7 中描述的已知肝功能标准的药物 且未服用与研究治疗方案中使用的药物有已知相互作用的药物。 以下指南适用：

  • 符合 FDA 抗 HBV 治疗标准的慢性 HBV 感染且患有活动性疾病的患者应在开始癌症治疗之前接受抑制性抗病毒治疗。
  • 有HCV感染史的患者应完成治愈性抗病毒治疗。 HCV 病毒载量必须低于定量限。
  • 由于先前治疗或自然消退而 HCV Ab 阳性但 HCV RNA 阴性的患者符合资格。

• 如果满足以下标准，在诊断或筛查时发现脑转移的参与者就有资格：

  • 已知的、未经治疗的脑转移瘤在进入研究之前必须接受明确的局部治疗（由治疗医生确定）。

  • 接受治疗的脑转移瘤自治疗以来必须保持临床稳定。 如果在研究治疗首次给药后 28 天内进行了局部治疗，则不需要重新分期脑部 MRI 来认定符合资格。 如果从局部治疗到第一剂研究治疗的时间为：

    • 立体定向放射外科 (SRS) 7 天；
    • 全脑放射治疗（WBRT）14天；
    • 手术切除28天。
  • 在研究开始前已开始 THP 且在筛查 MRI 中检测到脑转移的患者在完成最终局部治疗后符合资格（由治疗医生确定）。 根据治疗医生的决定并与申办研究者讨论后，可以中断全身治疗。
• 患有既往或并发恶性肿瘤的参与者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合资格（即，经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部癌）。前列腺癌、导管原位癌或 I 期子宫癌）。
• 这项研究涉及已知具有遗传毒性、诱变和致畸作用的药物。 因此，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及完成研究治疗后 7 个月内使用适当的避孕措施。
• 有生育能力的女性必须在登记后 14 天内进行妊娠测试呈阴性。 生育潜力的定义是：未接受过绝育手术和/或在过去12个月内有过月经或在过去一年内接受过卵巢抑制的女性。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件，表明了解本研究的研究性质和风险
• 愿意并有能力遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和其他研究程序。

排除标准：

• 既往有浸润性乳腺癌病史
• 使用任何其他研究药物治疗这种情况。
• 进入研究后 28 天内进行重大外科手术（不包括血管通路的放置）或严重外伤，或在研究期间预计需要进行重大手术。
• 入组前7天内接受过颅外姑息性放射治疗。
• 过敏反应史归因于与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、紫杉醇、曲妥珠单抗 deruxtecan、曲妥珠单抗 emtansine、图卡替尼相似的化学或生物成分的化合物。
• 入组前 6 个月内有心肌梗塞病史或有症状的 CHF（NYHA II 至 IV 级）的参与者。

• 受试者不得有下列情形之一：

  • 筛查 MRI 时发现任何未经治疗的脑部病变，除非得到申办者研究者的批准
  • 持续使用全身性皮质类固醇来控制脑转移症状，每日总剂量>2毫克地塞米松（或同等剂量）。
  • 筛查 MRI 时已知或并发软脑膜疾病
  • 控制不佳（>1/周）全身性或复杂部分性发作
• 有症状或需要治疗（CTCAE 3 级）的心律失常（多灶性室性早搏、二联律、三联律、室性心动过速）、有症状或尽管治疗但仍无法控制的房颤，或无症状的持续性室性心动过速。 患有由药物控制的房颤或由起搏器控制的心律失常的参与者在与申办者-研究者讨论后可以被允许。
• 需要类固醇的（非传染性）ILD/肺炎病史，当前患有 ILD/肺炎，或筛查时影像学检查无法排除疑似 ILD/肺炎。

• 其他肺部疾病史，例如：

  • 肺部特异性并发临床重大疾病，包括但不限于任何潜在的肺部疾病（例如，入组后 3 个月内的肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、限制性肺病、胸腔积液等。 ）。
  • 任何有记录的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病（例如类风湿性关节炎、干燥病、结节病等），或在筛查时怀疑肺部受累。
  • 之前进行过全肺切除术。
• 活动性或不受控制的临床严重感染
• 无法吞咽药片或患有严重胃肠道疾病，这会妨碍药物的充分口服吸收
• 患有任何病因的持续 ≥ 2 级腹泻
• 接受任何 CYP2C8 和/或 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的药物或物质的参与者均不符合资格。 由于这些药物的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。
• 由于研究药物可能具有致畸或堕胎作用，因此孕妇被排除在本研究之外。 由于母亲使用研究药物治疗继发于哺乳期婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此应在入组前停止母乳喂养。