Badanie SAPPHO: jednoramienne badanie fazy II dotyczące terapii sekwencyjnej z zamiarem wyleczenia w leczeniu raka piersi z przerzutami HER2+ de Novo

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub inwazyjnego raka piersi z przerzutami. U pacjentek w chwili rozpoznania musi występować rak piersi w IV stopniu zaawansowania (tj. przerzuty de novo) z jednoznacznymi dowodami przerzutów w badaniach obrazowych.
• Rozpoznanie inwazyjnego raka piersi HER2-dodatniego i 3+ na podstawie immunohistochemii zarówno na podstawie biopsji piersi, jak i przerzutów, zgodnie z aktualnymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej – College of American Pathologists (ASCO/CAP). Status HER2 należy ustalić w laboratorium posiadającym certyfikat Clinical Laboratory Improvements Improvements (CLIA) lub akredytowanym przez Międzynarodową Organizację Normalizacyjną (ISO) (testowanie centralne nie jest wymagane). Do badania nie kwalifikują się pacjenci z chorobą HER2 1+ lub 2+, która jest dodatnia pod względem HER2 FISH.
• Brak wcześniejszego leczenia systemowego inwazyjnego raka piersi, z wyjątkiem leczenia pierwszego rzutu trastuzumabem/pertuzumabem/taksanem (THP) w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie hormonalne nieinwazyjnego raka piersi lub zmian nienowotworowych, jeśli zostało zakończone co najmniej 5 lat przed przystąpieniem do badania.
• Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania lub działań niepożądanych stosowania trastuzumabu, pertuzumabu, paklitakselu, trastuzumabu deruxtekanu, T-DM1 i tukatynibu u Uczestników w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych. próby.
• Status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%, jak oceniono za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA), udokumentowanego w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem THP w przypadku pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie przerzutów przed włączeniem do badania.

• Uczestnicy muszą spełniać następujące funkcje narządów i szpiku określone poniżej w ciągu 28 dni przed rejestracją:

  • Hgb ≥9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1000 /mm3
  • Płytki krwi ≥100 000/mm3
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (instytucjonalna) lub bilirubina bezpośrednia w granicach normy u pacjentów z zespołem Gilberta w wywiadzie.
  • AST i ALT ≤ 2,5 x GGN (instytucjonalne) lub ≤ 5 x GGN w przypadku uczestników z udokumentowanymi przerzutami do wątroby
  • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN (instytucjonalne) LUB obliczony GFR ≥60 ml/min

• Uczestnicy ze współistniejącym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) kwalifikują się pod warunkiem spełnienia następujących kryteriów:

  • Liczba limfocytów T CD4+ (CD4+) > 350 komórek/µl
  • Brak historii infekcji oportunistycznych wskazujących na AIDS w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją
  • Żaden lek stosowany w schemacie ART nie może mieć znanych interakcji ze środkami stosowanymi w ramach badanego schematu leczenia.

• Uczestnicy z aktywnym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają kryteria czynności wątroby opisane w 3.1.7 i nie przyjmują leków spełniających kryteria czynności wątroby opisane w punkcie 3.1.7 i nie przyjmują leków o znanej interakcji ze środkami stosowanymi w ramach badanego schematu leczenia. Obowiązują następujące wytyczne:

  • pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV z aktywną chorobą, którzy spełniają kryteria FDA dotyczące terapii anty-HBV, powinni przed rozpoczęciem terapii przeciwnowotworowej stosować supresyjną terapię przeciwwirusową.
  • pacjenci z zakażeniem HCV w wywiadzie powinni mieć ukończone lecznicze leczenie przeciwwirusowe. Miano wirusa HCV musi być poniżej granicy oznaczalności.
  • kwalifikują się pacjenci, którzy mają wynik dodatni pod względem HCV Ab, ale ujemny pod względem HCV RNA w wyniku wcześniejszego leczenia lub naturalnego ustąpienia choroby.

• Uczestnicy, u których w momencie rozpoznania lub badania przesiewowego stwierdzono przerzuty do mózgu, kwalifikują się, jeśli spełniają następujące kryteria:

  • Znane, nieleczone przerzuty do mózgu muszą zostać poddane ostatecznemu leczeniu miejscowemu – zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego – przed przystąpieniem do badania.

  • Od czasu leczenia leczone przerzuty do mózgu muszą być stabilne klinicznie. Ponowne badanie MRI mózgu nie jest wymagane, aby uznać, że kwalifikuje się do badania, jeśli leczenie miejscowe zastosowano w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci kwalifikują się, jeśli czas od leczenia miejscowego i pierwszej dawki badanego leku wynosi:

    • 7 dni w przypadku radiochirurgii stereotaktycznej (SRS);
    • 14 dni w przypadku radioterapii całego mózgu (WBRT);
    • 28 dni na resekcję chirurgiczną.
  • Pacjenci, którzy rozpoczęli już THP przed przystąpieniem do badania i u których w badaniu przesiewowym MRI wykryto przerzuty do mózgu, kwalifikują się po zakończeniu ostatecznej terapii miejscowej – zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego. Leczenie ogólnoustrojowe można przerwać zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego i po konsultacji z badaczem-sponsorem.
• Kwalifikują się uczestnicy, u których w przeszłości lub współistniał nowotwór złośliwy, których naturalna historia lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia (tj. odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w I stadium).
• W badaniu tym wykorzystano środki o znanym działaniu genotoksycznym, mutagennym i teratogennym. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas jego udziału. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej Partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 7 miesięcy po zakończeniu terapii objętej badaniem.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni od rejestracji. Potencjał rozrodczy definiuje się jako: pacjentki, które nie zostały poddane sterylizacji chirurgicznej i/lub miały miesiączkę w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub które w ciągu ostatniego roku stosowały supresję jajników.
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody, wskazująca na świadomość charakteru badawczego i ryzyka związanego z tym badaniem
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza historia inwazyjnego raka piersi
• Leczenie tego schorzenia dowolnymi innymi badanymi środkami.
• Poważny zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) lub poważny uraz urazowy w ciągu 28 dni od włączenia do badania lub przewidywana potrzeba poważnej operacji w trakcie badania.
• Pozaczaszkowa radioterapia paliatywna w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania.
• Historia reakcji alergicznych na związki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do trastuzumabu, pertuzumabu, paklitakselu, trastuzumabu deruxtekanu, trastuzumabu emtanzyny, tukatynibu.
• Uczestnicy, u których w wywiadzie przebyto zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub z objawową CHF (klasa II–IV według NYHA).

• Przedmioty nie mogą posiadać żadnego z poniższych:

  • Wszelkie nieleczone uszkodzenia mózgu widoczne w badaniu przesiewowym MRI, chyba że zostanie to zatwierdzone przez Badacza-Sponsora
  • Ciągłe stosowanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w celu kontroli objawów przerzutów do mózgu, w całkowitej dawce dobowej >2 mg deksametazonu (lub jego odpowiednika).
  • Znana lub współistniejąca choroba opon mózgowo-rdzeniowych w badaniu przesiewowym MRI
  • Słabo kontrolowane (> 1/tydz.) uogólnione lub złożone napady częściowe
• Arytmia w wywiadzie (wieloogniskowe przedwczesne skurcze komór, bigeminia, trójgeminia, częstoskurcz komorowy), która jest objawowa lub wymaga leczenia (stopnia 3 według CTCAE), objawowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków pomimo leczenia lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy. Uczestnicy z migotaniem przedsionków kontrolowanym lekami lub arytmią kontrolowaną przez rozruszniki serca mogą zostać dopuszczeni do udziału w badaniu po konsultacji ze Sponsorem-Badaczem.
• Historia (niezakaźnej) ILD/zapalenia płuc, która wymagała stosowania sterydów, aktualnie przebyta ILD/zapalenie płuc lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia ILD/zapalenia płuc na podstawie badań obrazowych podczas badań przesiewowych.

• Historia innych chorób płuc, takich jak:

  • Współistniejące choroby specyficzne dla płuc, w tym między innymi wszelkie podstawowe zaburzenia płuc (np. zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp. ).
  • Wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne (np. reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjogrena, sarkoidoza itp.), w przypadku których udokumentowano lub podejrzewano zajęcie płuc w momencie badania przesiewowego.
  • Wcześniejsza pneumonektomia.
• Aktywna lub niekontrolowana, klinicznie poważna infekcja
• Niemożność połknięcia tabletek lub poważna choroba przewodu pokarmowego, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie leków doustnie
• Czy masz utrzymującą się biegunkę ≥ 2. stopnia o dowolnej etiologii
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje będące inhibitorami lub induktorami CYP2C8 i/lub CYP3A4 nie kwalifikują się. Ponieważ wykazy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej literatury medycznej.
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania ze względu na potencjalne działanie teratogenne lub poronne badanych leków. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki badanymi lekami, przed włączeniem do badania należy przerwać karmienie piersią.