SAPPHO-studiet: Et enkeltarms, fase II-studie af sekventiel terapi med kurativ hensigt i de Novo HER2+ metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet uoperabelt lokalt fremskredent eller metastatisk invasivt brystkarcinom. Patienter skal have stadium IV brystcarcinom ved diagnosen (dvs. de novo metastatisk) med utvetydige beviser for metastaser på billeddannelse.
• Diagnose af HER2-positivt invasivt brystcarcinom og 3+ ved immunhistokemi på både brystbiopsier og metastatiske biopsier, som defineret af det nuværende American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO/CAP) retningslinjer. HER2-status skal bestemmes på et Clinical Laboratory Improvements Amendments (CLIA)-certificeret eller International Organization for Standardization (ISO)-akkrediteret laboratorium (central test er ikke påkrævet). Patienter med HER2 1+ eller 2+ sygdom, som er HER2 FISH-positiv, er ikke berettiget til at tilmelde sig.
• Ingen tidligere systemisk behandling for invasiv brystkræft, bortset fra første-linje trastuzumab/pertuzumab/taxan (THP) inden for 6 uger fra behandlingsstart. Forudgående endokrin behandling for ikke-invasiv brystkarcinom eller ikke-cancerøse læsioner er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 5 år før studiestart.
• Alder ≥18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​trastuzumab, pertuzumab, paclitaxel, trastuzumab deruxtecan, T-DM1 og tucatinib hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidig pædiatrisk behandling. forsøg.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition scan (MUGA) dokumenteret inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling, eller inden for 12 uger før start af THP for patienter, der starter metastatisk behandling før studiestart.

• Deltagere skal opfylde følgende organ- og marvfunktion som defineret nedenfor inden for 28 dage før registrering:

  • Hgb ≥9,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.000 /mm3
  • Blodplader ≥100.000/mm3
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (institutionel) eller direkte bilirubin inden for normale grænser hos patienter med Gilberts syndrom i anamnesen.
  • AST og ALT ≤ 2,5 x ULN (institutionel) eller ≤ 5 x ULN for deltagere med dokumenterede levermetastaser
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN (institutionel) ELLER beregnet GFR ≥60mL/min.

• Deltagere med samtidig human immundefektvirus (HIV) infektion er berettiget, forudsat at følgende kriterier er opfyldt:

  • CD4+ T-celle (CD4+) tæller > 350 celler/uL
  • Ingen historie med AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for 12 måneder før tilmelding
  • Enhver medicin, der anvendes i et ART-regime, må ikke have nogen kendt interaktion med de midler, der anvendes i undersøgelsesbehandlingsregimet.

• Deltagere med aktiv eller kronisk hepatitis B eller C er berettigede, forudsat at de opfylder leverfunktionskriterierne beskrevet i 3.1.7 og er ikke på en medicin med et kendt leverfunktionskriterie beskrevet i 3.1.7 og er ikke på en medicin med en kendt interaktion med de midler, der blev brugt i undersøgelsens behandlingsregime. Følgende vejledning gælder:

  • Patienter med kronisk HBV-infektion med aktiv sygdom, som opfylder FDA-kriterierne for anti-HBV-behandling, bør have en suppressiv antiviral behandling før påbegyndelse af cancerbehandling.
  • patienter med en anamnese med HCV-infektion bør have afsluttet helbredende antiviral behandling. HCV viral load skal være under kvantificeringsgrænsen.
  • patienter, der er HCV Ab-positive, men HCV-RNA-negative på grund af forudgående behandling eller naturlig opløsning, er kvalificerede.

• Deltagere med hjernemetastaser identificeret ved diagnosen eller på tidspunktet for screening er kvalificerede, hvis følgende kriterier er opfyldt:

  • Kendte, ubehandlede hjernemetastaser skal gennemgå definitiv lokal terapi - som bestemt af den behandlende læge - før studiestart.

  • Behandlede hjernemetastaser skal være klinisk stabile siden behandlingen. Genoptagelse af hjerne-MRI er ikke påkrævet for at vurdere egnethed, hvis lokal terapi blev givet inden for 28 dage fra første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter er berettigede, hvis tiden fra lokal terapi og første dosis af undersøgelsesbehandling er:

    • 7 dage til stereotaktisk radiokirurgi (SRS);
    • 14 dage til strålebehandling af hele hjernen (WBRT);
    • 28 dage til kirurgisk resektion.
  • Patienter, der allerede har startet THP før studiestart og har hjernemetastaser påvist ved screening MRI, er kvalificerede efter afslutning af definitiv lokal terapi - som bestemt af den behandlende læge. Systemisk behandling kan afbrydes som bestemt af den behandlende læge og efter drøftelse med sponsorundersøgeren.
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede (dvs. tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft).
• Denne undersøgelse involverer midler, der har kendt genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 7 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesterapien.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have haft en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter registreringen. Den fødedygtige potentiale er defineret som: dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret og/eller har haft menstruation inden for de seneste 12 måneder, eller som har været på ovarieundertrykkelse inden for det seneste år.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument, der angiver bevidsthed om undersøgelsens karakter og risiciene ved denne undersøgelse
• Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Eksklusionskriterier:

• Tidligere historie med invasivt brystcarcinom
• Behandling med andre undersøgelsesmidler for denne tilstand.
• Større kirurgisk procedure (eksklusive placering af vaskulær adgang) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage efter undersøgelsens start eller et forventet behov for større operation under undersøgelsen.
• Ekstrakraniel palliativ strålebehandling inden for 7 dage før indskrivning.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som trastuzumab, pertuzumab, paclitaxel, trastuzumab deruxtecan, trastuzumab emtansin, tucatinib.
• Deltagere med en sygehistorie med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning eller symptomatisk CHF (NYHA klasse II til IV).

• Emner må ikke have nogen af ​​følgende:

  • Enhver ubehandlet hjernelæsion på screening MRI, medmindre den er godkendt af sponsorundersøgeren
  • Løbende brug af systemiske kortikosteroider til kontrol af symptomer på hjernemetastaser ved en samlet daglig dosis på >2 mg dexamethason (eller tilsvarende).
  • Kendt eller samtidig leptomeningeal sygdom ved screening MR
  • Dårligt kontrollerede (>1/uge) generaliserede eller komplekse partielle anfald
• Arytmi i anamnese (multifokale præmature ventrikulære kontraktioner, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller kræver behandling (CTCAE grad 3), symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren trods behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi. Deltagere med atrieflimren styret af medicin eller arytmier styret af pacemakere kan tillades efter drøftelse med sponsor-investigator.
• Anamnese med (ikke-infektiøs) ILD/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.

• Anamnese med anden lungesygdom, såsom:

  • Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (f.eks. lungeemboli inden for 3 måneder efter tilmelding til studiet, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv. ).
  • Enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse (f.eks. leddegigt, Sjogrens, sarkoidose osv.), hvor der er dokumenteret, eller en mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet.
  • Tidligere pneumonektomi.
• Aktiv eller ukontrolleret klinisk alvorlig infektion
• Har manglende evne til at sluge piller eller betydelig mave-tarmsygdom, som ville forhindre tilstrækkelig oral absorption af medicin
• Har vedvarende ≥ grad 2 diarré af enhver ætiologi
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er hæmmere eller inducere af CYP2C8 og/eller CYP3A4, er ikke kvalificerede. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger af undersøgelseslægemidler. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med undersøgelseslægemidler, bør amning afbrydes før indskrivning.