SAPPHO-studien: En enarms, fase II-studie av sekvensiell terapi med kurativ hensikt i de Novo HER2+ metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-opererbart lokalt avansert eller metastatisk invasivt brystkarsinom. Pasienter må ha stadium IV brystkarsinom ved diagnose (dvs. de novo metastatisk) med utvetydige bevis på metastaser på bildediagnostikk.
• Diagnose av HER2-positivt invasivt brystkarsinom og 3+ ved immunhistokjemi på både bryst- og metastatiske biopsier, som definert av gjeldende retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO/CAP). HER2-status må bestemmes ved et Clinical Laboratory Improvements Amendments (CLIA)-sertifisert eller International Organization for Standardization (ISO)-akkreditert laboratorium (sentral testing er ikke nødvendig). Pasienter med HER2 1+ eller 2+ sykdom som er HER2 FISH-positiv er ikke kvalifisert for registrering.
• Ingen tidligere systemisk behandling for invasiv brystkreft, bortsett fra førstelinje trastuzumab/pertuzumab/taxane (THP) innen 6 uker fra behandlingsstart. Forutgående endokrin behandling for ikke-invasivt brystkarsinom eller ikke-kreftøse lesjoner er tillatt dersom den er fullført minst 5 år før studiestart.
• Alder ≥18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av trastuzumab, pertuzumab, paklitaksel, trastuzumab deruxtecan, T-DM1 og tucatinib hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidig pediatrisk behandling. prøvelser.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 %, vurdert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition scan (MUGA) dokumentert innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen, eller innen 12 uker før oppstart av THP for pasienter som starter metastatisk behandling før studiestart.

• Deltakere må oppfylle følgende organ- og margfunksjon som definert nedenfor innen 28 dager før registrering:

  • Hgb ≥9,0 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000 /mm3
  • Blodplater ≥100 000/mm3
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (institusjonell) eller direkte bilirubin innenfor normale grenser hos pasienter med tidligere Gilberts syndrom.
  • AST og ALT ≤ 2,5 x ULN (institusjonell) eller ≤ 5 x ULN for deltakere med dokumenterte levermetastaser
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN (institusjonell) ELLER beregnet GFR ≥60mL/min.

• Deltakere med samtidig infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) er kvalifisert forutsatt at følgende kriterier er oppfylt:

  • CD4+ T-celle (CD4+) teller > 350 celler/uL
  • Ingen historie med AIDS-definerende opportunistisk infeksjon innen 12 måneder før påmelding
  • Enhver medisin som brukes i et ART-regime må ikke ha noen kjent interaksjon med midlene som brukes i studiebehandlingsregimet.

• Deltakere med aktiv eller kronisk hepatitt B eller C er kvalifisert forutsatt at de oppfyller leverfunksjonskriteriene beskrevet i 3.1.7 og er ikke på et medikament med kjente leverfunksjonskriterier beskrevet i 3.1.7 og er ikke på et medikament med en kjent interaksjon med midlene som brukes i studiebehandlingsregimet. Følgende veiledning gjelder:

  • Pasienter med kronisk HBV-infeksjon med aktiv sykdom som oppfyller FDA-kriteriene for anti-HBV-behandling, bør ha en suppressiv antiviral terapi før oppstart av kreftbehandling.
  • pasienter med en historie med HCV-infeksjon bør ha fullført kurativ antiviral behandling. HCV-virusmengden må være under kvantifiseringsgrensen.
  • Pasienter som er HCV Ab-positive, men HCV RNA-negative på grunn av tidligere behandling eller naturlig oppløsning, er kvalifisert.

• Deltakere med hjernemetastaser identifisert ved diagnose eller ved screening er kvalifisert dersom følgende kriterier er oppfylt:

  • Kjente, ubehandlede hjernemetastaser må gjennomgå definitiv lokal terapi - som bestemt av behandlende lege - før studiestart.

  • Behandlede hjernemetastaser må være klinisk stabile siden behandling. Det er ikke nødvendig å gjenoppta hjerne-MR for å vurdere kvalifisering hvis lokal terapi ble gitt innen 28 dager fra første dose av studiebehandlingen. Pasienter er kvalifisert hvis tiden fra lokal terapi og første dose studiebehandling er:

    • 7 dager for stereotaktisk radiokirurgi (SRS);
    • 14 dager for strålebehandling av hele hjernen (WBRT);
    • 28 dager for kirurgisk reseksjon.
  • Pasienter som allerede har startet THP før studiestart og har hjernemetastaser oppdaget ved screening MR, er kvalifisert etter fullføring av definitiv lokal terapi - som bestemt av behandlende lege. Systemisk behandling kan avbrytes som bestemt av den behandlende legen og etter diskusjon med sponsoretterforskeren.
• Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet er kvalifisert (dvs. tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft).
• Denne studien involverer midler som har kjente genotoksiske, mutagene og teratogene effekter. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 7 måneder etter fullført studieterapi.
• Kvinner i fertil alder må ha tatt negativ graviditetstest innen 14 dager etter registrering. Fertilitet er definert som: de som ikke er kirurgisk sterilisert og/eller har hatt menstruasjon de siste 12 månedene eller som har vært på eggstokksuppresjon det siste året.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument som indikerer bevissthet om undersøkelsens natur og risikoene ved denne studien
• Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere historie med invasivt brystkarsinom
• Behandling med andre undersøkelsesmidler for denne tilstanden.
• Større kirurgisk prosedyre (unntatt plassering av vaskulær tilgang) eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager etter studiestart eller et forventet behov for større kirurgi under studien.
• Ekstrakraniell palliativ strålebehandling innen 7 dager før innmelding.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som trastuzumab, pertuzumab, paklitaksel, trastuzumab deruxtecan, trastuzumab emtansin, tucatinib.
• Deltakere med en medisinsk historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding eller symptomatisk CHF (NYHA klasse II til IV).

• Emner må ikke ha noen av følgende:

  • Enhver ubehandlet hjernelesjon på screening MR, med mindre godkjent av sponsoretterforskeren
  • Pågående bruk av systemiske kortikosteroider for kontroll av symptomer på hjernemetastaser ved en total daglig dose på >2 mg deksametason (eller tilsvarende).
  • Kjent eller samtidig leptomeningeal sykdom ved screening MR
  • Dårlig kontrollerte (>1/uke) generaliserte eller komplekse partielle anfall
• Arytmi i anamnese (multifokale premature ventrikkelsammentrekninger, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller krever behandling (CTCAE grad 3), symptomatisk eller ukontrollert atrieflimmer til tross for behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi. Deltakere med atrieflimmer kontrollert av medisiner eller arytmier kontrollert av pacemakere kan tillates etter diskusjon med sponsor-etterforskeren.
• Anamnese med (ikke-infeksiøs) ILD/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.

• Historie om annen lungesykdom, for eksempel:

  • Lungespesifikke interkurrente klinisk signifikante sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungelidelse (f.eks. lungeemboli innen 3 måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungelidelse (KOLS), restriktiv lungesykdom, pleural effusjon etc. ).
  • Alle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser (f.eks. revmatoid artritt, Sjogrens, sarkoidose, etc.) der det er dokumentert, eller mistanke om lungepåvirkning på tidspunktet for screening.
  • Tidligere pneumonektomi.
• Aktiv eller ukontrollert klinisk alvorlig infeksjon
• Har manglende evne til å svelge piller eller betydelig gastrointestinal sykdom som vil forhindre tilstrekkelig oral absorpsjon av medisiner
• Har pågående ≥ grad 2 diaré av enhver etiologi
• Deltakere som mottar medisiner eller stoffer som hemmer eller induserer CYP2C8 og/eller CYP3A4 er ikke kvalifisert. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter av studiemedikamenter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemedikamenter, bør amming avbrytes før påmelding.