L'étude SAPPHO : une étude de phase II à un seul bras sur le traitement séquentiel à visée curative dans le cancer du sein métastatique HER2+ de Novo

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un carcinome du sein invasif localement avancé ou métastatique non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement. Les patientes doivent avoir un carcinome du sein de stade IV au moment du diagnostic (c'est-à-dire métastatique de novo) avec des preuves sans équivoque de métastases à l'imagerie.
• Diagnostic du carcinome du sein invasif HER2-positif et 3+ par immunohistochimie sur des biopsies mammaires et métastatiques, telles que définies par les directives actuelles de l'American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO/CAP). Le statut HER2 doit être déterminé par un laboratoire certifié par Clinical Laboratory Improvements Amendments (CLIA) ou accrédité par l'Organisation internationale de normalisation (ISO) (tests centraux non requis). Les patients atteints de la maladie HER2 1+ ou 2+ qui sont HER2 FISH positifs ne sont pas éligibles pour s'inscrire.
• Aucun traitement systémique antérieur pour le cancer du sein invasif, en dehors du trastuzumab/pertuzumab/taxane (THP) de première intention dans les 6 semaines suivant le début du traitement. Un traitement endocrinien préalable pour le carcinome du sein non invasif ou les lésions non cancéreuses est autorisé s'il a été terminé au moins 5 ans avant l'entrée à l'étude.
• Âge ≥18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du trastuzumab, du pertuzumab, du paclitaxel, du trastuzumab deruxtecan, du T-DM1 et du tucatinib chez les participants âgés de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futures études pédiatriques. essais.
• Statut de performance du Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG PS) 0-1
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, telle qu'évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multiple (MUGA) documentée dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, ou dans les 12 semaines précédant le début de la THP pour les patients qui commencent traitement métastatique avant l'entrée à l'étude.

• Les participants doivent remplir les fonctions suivantes des organes et de la moelle osseuse, telles que définies ci-dessous, dans les 28 jours précédant l'inscription :

  • Hgb ≥9,0 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000 /mm3
  • Plaquettes ≥100 000/mm3
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (institutionnelle) ou bilirubine directe dans les limites normales chez les patients ayant des antécédents de syndrome de Gilbert.
  • AST et ALT ≤ 2,5 x LSN (institutionnel) ou ≤ 5 x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques documentées
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN (institutionnel) OU DFG calculé ≥60 mL/min

• Les participants présentant une infection concomitante par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles à condition que les critères suivants soient remplis :

  • Nombre de lymphocytes T CD4+ (CD4+) > 350 cellules/uL
  • Aucun antécédent d'infection opportuniste définissant le SIDA dans les 12 mois précédant les inscriptions
  • Tout médicament utilisé dans le cadre d'un régime TAR ne doit avoir aucune interaction connue avec les agents utilisés dans le régime thérapeutique de l'étude.

• Les participants atteints d'hépatite B ou C active ou chronique sont éligibles à condition qu'ils répondent aux critères de fonction hépatique décrits au point 3.1.7. et ne prenez pas de médicament avec un critère de fonction hépatique connu décrit à la section 3.1.7. et ne prenez pas de médicament ayant une interaction connue avec les agents utilisés dans le schéma thérapeutique de l'étude. Les directives suivantes s’appliquent :

  • les patients atteints d'une infection chronique par le VHB avec une maladie active qui répondent aux critères de la FDA pour le traitement anti-VHB doivent suivre un traitement antiviral suppressif avant le début du traitement anticancéreux.
  • les patients ayant des antécédents d’infection par le VHC doivent avoir suivi un traitement antiviral curatif. La charge virale VHC doit être inférieure à la limite de quantification.
  • les patients qui sont positifs pour l'Ac VHC mais négatifs pour l'ARN du VHC en raison d'un traitement antérieur ou d'une résolution naturelle sont éligibles.

• Les participants présentant des métastases cérébrales identifiées au moment du diagnostic ou au moment du dépistage sont éligibles si les critères suivants sont remplis :

  • Les métastases cérébrales connues et non traitées doivent subir un traitement local définitif - tel que déterminé par le médecin traitant - avant l'entrée à l'étude.

  • Les métastases cérébrales traitées doivent être cliniquement stables depuis le traitement. L'IRM cérébrale de restauration n'est pas nécessaire pour déterminer l'éligibilité si un traitement local a été administré dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude. Les patients sont éligibles si le temps écoulé entre le traitement local et la première dose du traitement à l'étude est :

    • 7 jours pour la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) ;
    • 14 jours pour la radiothérapie du cerveau entier (WBRT) ;
    • 28 jours pour la résection chirurgicale.
  • Les patients qui ont déjà commencé le THP avant d'entrer dans l'étude et qui ont des métastases cérébrales détectées lors de l'IRM de dépistage sont éligibles après la fin du traitement local définitif, tel que déterminé par le médecin traitant. Le traitement systémique peut être interrompu comme déterminé par le médecin traitant et après discussion avec l'enquêteur promoteur.
• Les participants présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles (c'est-à-dire, carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, carcinome cutané autre que le mélanome, localisé cancer de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I).
• Cette étude porte sur des agents ayant des effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes connus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 7 mois après la fin du traitement à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir subi un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant leur inscription. Le potentiel de procréation est défini comme : celles qui n’ont pas été stérilisées chirurgicalement et/ou qui ont eu leurs règles au cours des 12 derniers mois ou qui ont subi une suppression ovarienne au cours de l’année écoulée.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit indiquant la conscience de la nature expérimentale et des risques de cette étude
• Volonté et capacité de se conformer aux visites programmées, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et à d'autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de carcinome mammaire invasif
• Traitement avec tout autre agent expérimental pour cette condition.
• Intervention chirurgicale majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) ou blessure traumatique importante dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude ou besoin anticipé d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
• Radiothérapie palliative extracrânienne dans les 7 jours précédant l'inscription.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au trastuzumab, pertuzumab, paclitaxel, trastuzumab deruxtecan, trastuzumab emtansine, tucatinib.
• Participants ayant des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou CHF symptomatique (classe NYHA II à IV).

• Les sujets ne doivent avoir aucun des éléments suivants :

  • Toute lésion cérébrale non traitée lors de l'IRM de dépistage, sauf approbation de l'investigateur promoteur
  • Utilisation continue de corticostéroïdes systémiques pour contrôler les symptômes des métastases cérébrales à une dose quotidienne totale > 2 mg de dexaméthasone (ou équivalent).
  • Maladie leptoméningée connue ou concomitante à l'IRM de dépistage
  • Crises partielles généralisées ou complexes mal contrôlées (> 1/semaine)
• Antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigéminie, trigéminie, tachycardie ventriculaire), symptomatique ou nécessitant un traitement (CTCAE Grade 3), fibrillation auriculaire symptomatique ou incontrôlée malgré le traitement, ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. Les participants présentant une fibrillation auriculaire contrôlée par des médicaments ou des arythmies contrôlées par des stimulateurs cardiaques peuvent être autorisés après discussion avec le sponsor-investigateur.
• Antécédents d'ILD/pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, présente actuellement une ILD/pneumonite ou en cas de suspicion d'ILD/pneumonite ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.

• Antécédents d’autres maladies pulmonaires, telles que :

  • Maladies cliniquement significatives intercurrentes spécifiques aux poumons, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par exemple, embolie pulmonaire dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc. ).
  • Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, maladie de Sjögren, sarcoïdose, etc.) pour lequel une atteinte pulmonaire est documentée ou suspectée au moment du dépistage.
  • Pneumonectomie antérieure.
• Infection cliniquement grave active ou incontrôlée
• Avoir une incapacité à avaler des pilules ou une maladie gastro-intestinale importante qui empêcherait l'absorption orale adéquate des médicaments
• avez une diarrhée continue de grade ≥ 2, quelle qu'en soit l'étiologie
• Les participants recevant des médicaments ou des substances inhibiteurs ou inducteurs du CYP2C8 et/ou du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Les listes de ces agents évoluant constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs des médicaments à l'étude. Puisqu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec les médicaments à l'étude, l'allaitement doit être interrompu avant l'inscription.