A SAPPHO-tanulmány: Egykarú, II. fázisú vizsgálat a szekvenciális terápiáról gyógyító szándékkal a de Novo HER2+ áttétes emlőrákban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettani vagy citológiailag igazolt, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus invazív emlőkarcinómával kell rendelkezniük. A betegeknek IV. stádiumú emlőkarcinómával kell rendelkezniük a diagnózis felállításakor (azaz de novo áttétes), és a képalkotó vizsgálaton egyértelmű bizonyítékot kell adni a metasztázisra.
• A HER2-pozitív invazív emlőkarcinóma és 3+ diagnózisa immunhisztokémiai módszerrel mind az emlő-, mind a metasztatikus biopsziákon, az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság – Amerikai Patológusok Kollégiuma (ASCO/CAP) jelenlegi irányelvei szerint. A HER2 státuszt a Clinical Laboratory Improvements Módosítások (CLIA) által tanúsított vagy a Nemzetközi Szabványügyi Szervezet (ISO) által akkreditált laboratóriumban kell meghatározni (központi vizsgálat nem szükséges). A HER2 FISH-pozitív HER2 1+ vagy 2+ betegségben szenvedő betegek nem vehetnek részt.
• Az invazív emlőrák előzetes szisztémás terápiája nem történt, kivéve az első vonalbeli trastuzumab/pertuzumab/taxán (THP) kezelést a kezelés kezdetétől számított 6 héten belül. A nem invazív emlőkarcinóma vagy nem rákos elváltozások előzetes endokrin terápiája megengedett, ha azt legalább 5 évvel a vizsgálatba való belépés előtt befejezték.
• Életkor ≥18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a trastuzumab, a pertuzumab, a paclitaxel, a trastuzumab deruxtecan, a T-DM1 és a tucatinib 18 évesnél fiatalabb résztvevők esetében történő alkalmazásáról vagy a nemkívánatos eseményekről, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatra jogosultak lesznek. próbatételek.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport Teljesítmény Státusz (ECOG PS) 0-1
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50%, echokardiogrammal (ECHO) vagy többszörös kapuzású felvételi szkenneléssel (MUGA) értékelve, dokumentálva a vizsgálati kezelés első adagja előtt 12 héten belül, vagy 12 héten belül a THP megkezdése előtt olyan betegeknél, akik elkezdték metasztatikus terápia a vizsgálatba való belépés előtt.

• A résztvevőknek a regisztrációt megelőző 28 napon belül meg kell felelniük az alábbi szervi és csontvelői funkcióknak:

  • Hgb ≥9,0 g/dl
  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1000 /mm3
  • Vérlemezkék ≥100 000/mm3
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (intézményi) vagy direkt bilirubin a normál határokon belül olyan betegeknél, akiknek anamnézisében Gilbert-szindróma szerepel.
  • AST és ALT ≤ 2,5 x ULN (intézeti) vagy ≤ 5 x ULN dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező résztvevőknél
  • Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN (intézményi) VAGY számított GFR ≥ 60 ml/perc

• Azok a résztvevők, akik egyidejű humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenvednek, akkor jogosultak a részvételre, ha teljesülnek a következő kritériumok:

  • A CD4+ T-sejtek (CD4+) száma > 350 sejt/ul
  • A felvételt megelőző 12 hónapon belül nem fordult elő AIDS-meghatározó opportunista fertőzés
  • Az ART sémában használt gyógyszereknek nem lehet ismert kölcsönhatása a vizsgálati kezelési rendben használt szerekkel.

• Aktív vagy krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő résztvevők jogosultak arra, hogy megfeleljenek a 3.1.7. pontban leírt májfunkciós kritériumoknak. és nem szednek olyan gyógyszert, amelynek ismert májfunkciós kritériumai vannak a 3.1.7. pontban leírtak szerint és nem szednek olyan gyógyszert, amelynek ismert kölcsönhatása van a vizsgálati kezelési rendben használt szerekkel. A következő útmutatás érvényes:

  • az aktív betegségben szenvedő krónikus HBV fertőzésben szenvedő betegeknek, akik megfelelnek az FDA anti-HBV terápia kritériumainak, szuppresszív vírusellenes terápiában kell részesülniük a rákterápia megkezdése előtt.
  • A HCV-fertőzés anamnézisében szereplő betegeknek kuratív vírusellenes kezelést kell végezniük. A HCV vírusterhelésének a mennyiségi meghatározási határ alatt kell lennie.
  • Azok a betegek, akik HCV Ab pozitív, de HCV RNS negatív az előzetes kezelés vagy a természetes feloldódás miatt.

• Azok a résztvevők, akiknél agyi metasztázisokat észleltek a diagnóziskor vagy a szűréskor, akkor jogosultak, ha teljesülnek a következő kritériumok:

  • Az ismert, kezeletlen agyi metasztázisokat – a kezelőorvos által meghatározott – végleges helyi terápián kell alávetni a vizsgálatba való belépés előtt.

  • A kezelt agyi metasztázisoknak klinikailag stabilnak kell lenniük a kezelés óta. Az agyi MRI újraindítása nem szükséges az alkalmasság megállapításához, ha a helyi terápiát a vizsgálati kezelés első adagjától számított 28 napon belül adták. A betegek akkor jogosultak, ha a helyi kezeléstől és a vizsgálati kezelés első dózisától eltelt idő:

    • 7 nap sztereotaxiás sugársebészet (SRS) esetén;
    • 14 nap teljes agyi sugárterápia (WBRT) esetén;
    • 28 nap műtéti reszekcióra.
  • Azok a betegek, akiknél már megkezdték a THP kezelést a vizsgálatba való belépés előtt, és agyi áttéteket észleltek az MRI szűrés során, a végleges helyi terápia befejezése után jogosultak – a kezelőorvos meghatározása szerint. A szisztémás kezelés megszakítható a kezelőorvos döntése alapján és a szponzorvizsgálóval való egyeztetést követően.
• Azok a résztvevők, akiknek korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganata van, és a természetes anamnézis vagy a kezelés nem befolyásolja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését (azaz megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, nem melanómás bőrkarcinóma, lokalizált prosztatarák, duktális karcinóma in situ vagy I. stádiumú méhrák).
• Ez a vizsgálat olyan anyagokat foglal magában, amelyek ismert genotoxikus, mutagén és teratogén hatással rendelkeznek. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati terápia befejezése után 7 hónapig.
• A fogamzóképes nőknél a regisztrációt követő 14 napon belül negatív terhességi tesztet kell végezni. Fogamzóképesnek minősül az, akit nem műtétileg sterilizáltak és/vagy menstruációjuk volt az elmúlt 12 hónapban, vagy akik az elmúlt évben petefészek-szuppresszióban részesültek.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot, amely jelzi, hogy tudatában van ennek a vizsgálatnak a vizsgálati jellegének és kockázatainak
• Hajlandóság és képesség a tervezett látogatások, kezelési terv, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb vizsgálati eljárások betartására.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi invazív emlőkarcinóma
• Bármilyen más vizsgálati szerrel végzett kezelés erre az állapotra.
• Súlyos sebészeti beavatkozás (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálatba való belépéstől számított 28 napon belül, vagy a vizsgálat során várhatóan jelentős műtét szükséges.
• Extrakraniális palliatív sugárterápia a felvételt megelőző 7 napon belül.
• A trastuzumab, pertuzumab, paklitaxel, trastuzumab deruxtecan, trastuzumab emtansine, tucatinib hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében szívinfarktus szerepel a felvétel előtt 6 hónapon belül, vagy tüneti CHF (NYHA II–IV. osztály).

• Az alanyok nem rendelkezhetnek a következők egyikével:

  • Bármilyen kezeletlen agyi elváltozás az MRI szűrésen, kivéve, ha a szponzor vizsgáló jóváhagyta
  • Szisztémás kortikoszteroidok folyamatos alkalmazása az agyi metasztázisok tüneteinek szabályozására >2 mg dexametazon (vagy azzal egyenértékű) napi teljes dózisban.
  • Ismert vagy egyidejű leptomeningealis betegség az MRI szűrésen
  • Gyengén kontrollált (>1/hét) generalizált vagy összetett parciális rohamok
• Az anamnézisben szereplő szívritmuszavar (multifokális korai kamrai összehúzódások, bigeminia, trigeminia, kamrai tachycardia), amely tüneti jellegű vagy kezelést igényel (CTCAE 3. fokozat), tüneti vagy kontrollálatlan pitvarfibrilláció a kezelés ellenére, vagy tünetmentes, tartós kamrai tachycardia. A gyógyszeres kezeléssel szabályozott pitvarfibrillációban vagy szívritmus-szabályozóval szabályozott ritmuszavarban szenvedő résztvevők a szponzor-vizsgálóval folytatott megbeszélés alapján engedélyezhetők.
• Az anamnézisben szereplő (nem fertőző) ILD/tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényelt, aktuális ILD/tüdőgyulladás van, vagy ha az ILD/tüdőgyulladás gyanúja nem zárható ki a szűrés során végzett képalkotással.

• Egyéb tüdőbetegségek anamnézisében, például:

  • Tüdőspecifikus interkurrens, klinikailag jelentős betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, bármely mögöttes tüdőbetegséget (pl. tüdőembólia a vizsgálatba való felvételtől számított 3 hónapon belül, súlyos asztma, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), restriktív tüdőbetegség, pleurális folyadékgyülem stb. ).
  • Bármilyen autoimmun, kötőszöveti vagy gyulladásos betegség (pl. reumás ízületi gyulladás, Sjogren-kór, szarkoidózis stb.), ahol a szűrés időpontjában tüdőérintettség dokumentált vagy gyanúja áll fenn.
  • Korábbi pneumonectomia.
• Aktív vagy kontrollálatlan, klinikailag súlyos fertőzés
• Képtelen lenyelni a tablettákat, vagy olyan súlyos gyomor-bélrendszeri betegségben szenved, amely megakadályozza a gyógyszerek megfelelő szájon át történő felszívódását
• Bármilyen etiológiájú, folyamatos ≥ 2. fokozatú hasmenése van
• Azok a résztvevők, akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amely a CYP2C8 és/vagy a CYP3A4 inhibitorai vagy induktorai, nem jogosultak. Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen tájékozódjon egy gyakran frissített orvosi referenciáról.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a vizsgált gyógyszerek teratogén vagy abortuszt okozó hatást fejtenek ki. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya vizsgálati gyógyszerekkel való kezeléséből adódóan, a szoptatást a felvétel előtt abba kell hagyni.