O estudo SAPPHO: um estudo de fase II de braço único de terapia sequencial com intenção curativa no câncer de mama metastático de Novo HER2+

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter carcinoma de mama invasivo localmente avançado ou metastático, irressecável, confirmado histologicamente ou citologicamente. Os pacientes devem ter carcinoma de mama em estágio IV no momento do diagnóstico (ou seja, metastático de novo) com evidência inequívoca de metástase na imagem.
• Diagnóstico de carcinoma de mama invasivo HER2-positivo e 3+ por imuno-histoquímica em biópsias de mama e metastáticas, conforme definido pelas diretrizes atuais da Sociedade Americana de Oncologia Clínica - College of American Pathologists (ASCO/CAP). O status de HER2 deve ser determinado em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvements Improvements (CLIA) ou credenciado pela Organização Internacional de Padronização (ISO) (testes centrais não são necessários). Pacientes com doença HER2 1+ ou 2+ que seja HER2 FISH positivo não são elegíveis para inscrição.
• Nenhuma terapia sistêmica anterior para câncer de mama invasivo, além de trastuzumabe/pertuzumabe/taxano (THP) de primeira linha dentro de 6 semanas do início do tratamento. A terapia endócrina prévia para carcinoma de mama não invasivo ou lesões não cancerosas é permitida se tiver sido concluída pelo menos 5 anos antes da entrada no estudo.
• Idade ≥18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis atualmente sobre o uso de trastuzumabe, pertuzumabe, paclitaxel, trastuzumabe deruxtecano, T-DM1 e tucatinibe em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças serão excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuras consultas pediátricas. ensaios.
• Status de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG PS) 0-1
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%, conforme avaliado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) documentada dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou dentro de 12 semanas antes de iniciar THP para pacientes que iniciam terapia metastática antes da entrada no estudo.

• Os participantes devem cumprir as seguintes funções de órgão e medula, conforme definido abaixo, dentro de 28 dias antes da inscrição:

  • Hb ≥9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000 /mm3
  • Plaquetas ≥100.000/mm3
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (institucional) ou bilirrubina direta dentro dos limites normais em pacientes com história de síndrome de Gilbert.
  • AST e ALT ≤ 2,5 x LSN (institucional) ou ≤ 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas documentadas
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN (institucional) OU TFG calculada ≥60mL/min

• Os participantes com infecção concomitante pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis, desde que os seguintes critérios sejam atendidos:

  • Contagem de células T CD4+ (CD4+) > 350 células/uL
  • Nenhum histórico de infecção oportunista definidora de AIDS nos 12 meses anteriores à inscrição
  • Qualquer medicamento usado em um regime de TARV não deve ter interação conhecida com os agentes usados ​​no regime de tratamento do estudo.

• Os participantes com hepatite B ou C ativa ou crônica são elegíveis, desde que atendam aos critérios de função hepática descritos em 3.1.7 e não estão tomando medicação com critérios conhecidos de função hepática descritos em 3.1.7 e não estão tomando medicamentos com interação conhecida com os agentes usados ​​​​no regime de tratamento do estudo. A seguinte orientação se aplica:

  • pacientes com infecção crônica pelo VHB com doença ativa que atendem aos critérios da FDA para terapia anti-HBV devem receber terapia antiviral supressiva antes do início da terapia contra o câncer.
  • os pacientes com histórico de infecção pelo VHC devem ter completado o tratamento antiviral curativo. A carga viral do VHC deve estar abaixo do limite de quantificação.
  • pacientes que são positivos para HCV Ab, mas negativos para RNA de HCV devido a tratamento anterior ou resolução natural são elegíveis.

• Os participantes com metástases cerebrais identificadas no momento do diagnóstico ou no momento da triagem são elegíveis se os seguintes critérios forem atendidos:

  • As metástases cerebrais conhecidas e não tratadas devem ser submetidas a terapia local definitiva - conforme determinado pelo médico assistente - antes do início do estudo.

  • As metástases cerebrais tratadas devem ser clinicamente estáveis ​​desde o tratamento. A ressonância magnética cerebral não é necessária para considerar a elegibilidade se a terapia local tiver sido administrada dentro de 28 dias a partir da primeira dose do tratamento do estudo. Os pacientes são elegíveis se o tempo entre a terapia local e a primeira dose do tratamento do estudo for:

    • 7 dias para radiocirurgia estereotáxica (SRS);
    • 14 dias para radioterapia de todo o cérebro (WBRT);
    • 28 dias para ressecção cirúrgica.
  • Pacientes que já iniciaram THP antes do início do estudo e têm metástases cerebrais detectadas na triagem de ressonância magnética são elegíveis após a conclusão da terapia local definitiva - conforme determinado pelo médico assistente. O tratamento sistêmico pode ser interrompido conforme determinado pelo médico assistente e após discussão com o Investigador Patrocinador.
• Participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis (ou seja, carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, carcinoma de pele não melanoma, carcinoma localizado câncer de próstata, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I).
• Este estudo envolve agentes que apresentam efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos conhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 7 meses após a conclusão da terapia do estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 14 dias após o registro. O potencial para engravidar é definido como: aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente e/ou tiveram menstruação nos últimos 12 meses ou que fizeram supressão ovariana no último ano.
• Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito indicando consciência da natureza da investigação e dos riscos deste estudo
• Disposição e capacidade de cumprir visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• História prévia de carcinoma invasivo de mama
• Tratamento com quaisquer outros agentes em investigação para esta condição.
• Procedimento cirúrgico de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias após a entrada no estudo ou necessidade prevista de cirurgia de grande porte durante o estudo.
• Radioterapia paliativa extracraniana nos 7 dias anteriores à inscrição.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao trastuzumabe, pertuzumabe, paclitaxel, trastuzumabe deruxtecano, trastuzumabe emtansina, tucatinibe.
• Participantes com histórico médico de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição ou ICC sintomática (Classe II a IV da NYHA).

• Os assuntos não devem ter nenhum dos seguintes:

  • Qualquer lesão cerebral não tratada na ressonância magnética de triagem, a menos que aprovada pelo Investigador Patrocinador
  • Uso contínuo de corticosteróides sistêmicos para controle dos sintomas de metástases cerebrais em uma dose diária total> 2 mg de dexametasona (ou equivalente).
  • Doença leptomeníngea conhecida ou concomitante na triagem por ressonância magnética
  • Crises parciais generalizadas ou complexas mal controladas (>1/semana)
• História de arritmia (contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que é sintomática ou requer tratamento (CTCAE Grau 3), fibrilação atrial sintomática ou não controlada apesar do tratamento, ou taquicardia ventricular sustentada assintomática. Participantes com fibrilação atrial controlada por medicação ou arritmias controladas por marca-passos podem ser permitidos mediante discussão com o Patrocinador-Investigador.
• História de DPI/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por exames de imagem na triagem.

• História de outras doenças pulmonares, como:

  • Doenças clinicamente significativas intercorrentes específicas do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (por exemplo, êmbolos pulmonares dentro de 3 meses após a inscrição no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave (DPOC), doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc. ).
  • Qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória (por exemplo, artrite reumatóide, doença de Sjogren, sarcoidose, etc.) onde haja documentação ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem.
  • Pneumonectomia prévia.
• Infecção clinicamente grave ativa ou não controlada
• Ter incapacidade de engolir comprimidos ou doença gastrointestinal significativa que impediria a absorção oral adequada de medicamentos
• Tiver diarreia contínua ≥ Grau 2 de qualquer etiologia
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores do CYP2C8 e/ou CYP3A4 não são elegíveis. Dado que as listas destes agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica frequentemente atualizada.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos dos medicamentos do estudo. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os medicamentos do estudo, a amamentação deve ser interrompida antes da inscrição.