El estudio SAPPHO: un estudio de fase II de un solo grupo de terapia secuencial con intención curativa en el cáncer de mama metastásico de Novo HER2+

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener carcinoma de mama invasivo localmente avanzado o metastásico irresecable confirmado histológicamente o citológicamente. Los pacientes deben tener carcinoma de mama en estadio IV en el momento del diagnóstico (es decir, metastásico de novo) con evidencia inequívoca de metástasis en las imágenes.
• Diagnóstico de carcinoma de mama invasivo HER2 positivo y 3+ mediante inmunohistoquímica en biopsias de mama y metastásicas, según lo definido por las pautas actuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica - Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO/CAP). El estado de HER2 debe determinarse en un laboratorio certificado por las Enmiendas de Mejoras de Laboratorio Clínico (CLIA) o acreditado por la Organización Internacional de Estandarización (ISO) (no se requieren pruebas centrales). Los pacientes con enfermedad HER2 1+ o 2+ que sea HER2 FISH positivo no son elegibles para inscribirse.
• Sin tratamiento sistémico previo para el cáncer de mama invasivo, aparte de trastuzumab/pertuzumab/taxano (THP) de primera línea dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Se permite la terapia endocrina previa para el carcinoma de mama no invasivo o lesiones no cancerosas si se ha completado al menos 5 años antes del ingreso al estudio.
• Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de trastuzumab, pertuzumab, paclitaxel, trastuzumab deruxtecan, T-DM1 y tucatinib en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros estudios pediátricos. ensayos.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) 0-1
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 %, según lo evaluado mediante ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición de sincronización múltiple (MUGA) documentada dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o dentro de las 12 semanas anteriores al inicio de THP para los pacientes que comienzan Terapia metastásica antes del ingreso al estudio.

• Los participantes deben cumplir con la siguiente función de órganos y médula tal como se define a continuación dentro de los 28 días anteriores al registro:

  • Hgb ≥9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000 /mm3
  • Plaquetas ≥100.000/mm3
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (institucional) o bilirrubina directa dentro de los límites normales en pacientes con antecedentes de síndrome de Gilbert.
  • AST y ALT ≤ 2,5 x LSN (institucional) o ≤ 5 x LSN para participantes con metástasis hepáticas documentadas
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN (institucional) O TFG calculada ≥60 ml/min

• Los participantes con infección concurrente por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles siempre que se cumplan los siguientes criterios:

  • Recuento de células T CD4+ (CD4+) > 350 células/uL
  • Sin antecedentes de infección oportunista que defina el SIDA en los 12 meses anteriores a la inscripción
  • Cualquier medicamento utilizado en un régimen de TAR no debe tener interacción conocida con los agentes utilizados en el régimen de tratamiento del estudio.

• Los participantes con hepatitis B o C activa o crónica son elegibles siempre que cumplan con los criterios de función hepática descritos en 3.1.7. y no están tomando un medicamento con un criterio conocido de función hepática descrito en 3.1.7 y no están tomando un medicamento con una interacción conocida con los agentes utilizados en el régimen de tratamiento del estudio. Se aplica la siguiente guía:

  • Los pacientes con infección crónica por VHB con enfermedad activa que cumplen con los criterios de la FDA para la terapia anti-VHB deben recibir una terapia antiviral supresora antes de iniciar la terapia contra el cáncer.
  • los pacientes con antecedentes de infección por VHC deberían haber completado el tratamiento antiviral curativo. La carga viral del VHC debe estar por debajo del límite de cuantificación.
  • Los pacientes que son positivos para Ab VHC pero negativos para ARN del VHC debido a un tratamiento previo o resolución natural son elegibles.

• Los participantes con metástasis cerebrales identificadas en el momento del diagnóstico o en el momento de la evaluación son elegibles si se cumplen los siguientes criterios:

  • Las metástasis cerebrales conocidas y no tratadas deben someterse a una terapia local definitiva, según lo determine el médico tratante, antes de ingresar al estudio.

  • Las metástasis cerebrales tratadas deben estar clínicamente estables desde el tratamiento. No se requiere reestadificación de la resonancia magnética cerebral para considerar la elegibilidad si la terapia local se administró dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes son elegibles si el tiempo transcurrido desde la terapia local y la primera dosis del tratamiento del estudio es:

    • 7 días para radiocirugía estereotáxica (SRS);
    • 14 días para radioterapia de todo el cerebro (WBRT);
    • 28 días para resección quirúrgica.
  • Los pacientes que ya comenzaron con THP antes de ingresar al estudio y se les detectó metástasis cerebral en la resonancia magnética de detección son elegibles después de completar la terapia local definitiva, según lo determine el médico tratante. El tratamiento sistémico puede interrumpirse según lo determine el médico tratante y después de consultarlo con el investigador patrocinador.
• Son elegibles los participantes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación (es decir, carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, carcinoma localizado cáncer de próstata, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I).
• Este estudio involucra agentes que tienen efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos conocidos. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 7 meses después de completar la terapia del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben haber tenido una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores al registro. El potencial fértil se define como: aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente y/o han tenido un período menstrual en los últimos 12 meses o que han estado en supresión ovárica en el último año.
• Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito que indique el conocimiento de la naturaleza investigativa y los riesgos de este estudio.
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, plan de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Historia previa de carcinoma de mama invasivo.
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación para esta afección.
• Procedimiento quirúrgico mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio o una necesidad anticipada de cirugía mayor durante el estudio.
• Radioterapia paliativa extracraneal dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a trastuzumab, pertuzumab, paclitaxel, trastuzumab deruxtecan, trastuzumab emtansina, tucatinib.
• Participantes con antecedentes médicos de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o ICC sintomática (NYHA Clase II a IV).

• Los sujetos no deben tener ninguno de los siguientes:

  • Cualquier lesión cerebral no tratada en la resonancia magnética de detección, a menos que lo apruebe el investigador patrocinador.
  • Uso continuo de corticosteroides sistémicos para el control de los síntomas de metástasis cerebrales en una dosis diaria total de >2 mg de dexametasona (o equivalente).
  • Enfermedad leptomeníngea conocida o concurrente en la resonancia magnética de detección
  • Convulsiones parciales generalizadas o complejas mal controladas (>1/semana)
• Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que sea sintomática o requiera tratamiento (CTCAE Grado 3), fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática. Es posible que se permitan participantes con fibrilación auricular controlada por medicamentos o arritmias controladas por marcapasos previa discusión con el patrocinador-investigador.
• Antecedentes de EPI/neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides, tiene EPI/neumonitis actual o cuando la sospecha de EPI/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en la selección.

• Historia de otras enfermedades pulmonares, como:

  • Enfermedades intercurrentes clínicamente significativas específicas del pulmón que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej., embolia pulmonar dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción al estudio, asma grave, trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC) grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc. ).
  • Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio (p. ej., artritis reumatoide, enfermedad de Sjogren, sarcoidosis, etc.) cuando esté documentado o se sospeche de afectación pulmonar en el momento de la evaluación.
  • Neumonectomía previa.
• Infección clínicamente grave activa o no controlada
• Tiene incapacidad para tragar pastillas o una enfermedad gastrointestinal importante que impediría la absorción oral adecuada de los medicamentos.
• Tiene diarrea continua ≥ Grado 2 de cualquier etiología.
• Los participantes que reciban medicamentos o sustancias que sean inhibidores o inductores de CYP2C8 y/o CYP3A4 no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una referencia médica actualizada con frecuencia.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos de los fármacos del estudio. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los medicamentos del estudio, se debe interrumpir la lactancia antes de la inscripción.