Исследование SAPPHO: одногрупповое исследование фазы II последовательной терапии с лечебной целью при метастатическом раке молочной железы de Novo HER2+

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный неоперабельный местно-распространенный или метастатический инвазивный рак молочной железы. На момент постановки диагноза у пациентов должна быть карцинома молочной железы IV стадии (т. е. метастатическая de novo) с недвусмысленными признаками метастазирования при визуализации.
• Диагностика HER2-положительной инвазивной карциномы молочной железы и 3+ с помощью иммуногистохимии как на молочной железе, так и на метастатической биопсии, как это определено действующими рекомендациями Американского общества клинической онкологии - Коллегии американских патологов (ASCO/CAP). Статус HER2 должен быть определен в лаборатории, сертифицированной по поправкам к усовершенствованиям клинических лабораторий (CLIA) или аккредитованной Международной организацией по стандартизации (ISO) (центральное тестирование не требуется). Пациенты с заболеванием HER2 1+ или 2+, которые являются HER2 FISH-положительными, не имеют права участвовать в исследовании.
• Отсутствие предшествующей системной терапии инвазивного рака молочной железы, за исключением терапии первой линии трастузумаб/пертузумаб/таксан (THP) в течение 6 недель от начала лечения. Предварительная эндокринная терапия неинвазивной карциномы молочной железы или нераковых поражений разрешена, если она была завершена не менее чем за 5 лет до включения в исследование.
• Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при использовании трастузумаба, пертузумаба, паклитаксела, трастузумаба дерукстекана, T-DM1 и тукатиниба у участников <18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущем педиатрическом исследовании. испытания.
• Статус деятельности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-1
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% по данным эхокардиограммы (ECHO) или многократного сканирования (MUGA), документально подтвержденной в течение 12 недель до приема первой дозы исследуемого препарата или в течение 12 недель до начала THP для пациентов, которые начинают метастатическая терапия до включения в исследование.

• Участники должны соответствовать следующим функциям органов и костного мозга, как определено ниже, в течение 28 дней до регистрации:

  • Уровень гемоглобина ≥9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм3
  • Тромбоциты ≥100 000/мм3
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (институциональный) или прямой билирубин в пределах нормы у пациентов с синдромом Жильбера в анамнезе.
  • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x ВГН (институциональный) или ≤ 5 x ВГН для участников с подтвержденными метастазами в печени
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН (институциональный) ИЛИ расчетная СКФ ≥60 мл/мин

• Участники с сопутствующей инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на участие при условии соблюдения следующих критериев:

  • Количество CD4+ Т-клеток (CD4+) > 350 клеток/мкл
  • Отсутствие в анамнезе СПИД-индикаторных оппортунистических инфекций в течение 12 месяцев до включения в исследование.
  • Любое лекарство, используемое в схеме АРТ, не должно иметь известного взаимодействия с препаратами, используемыми в исследуемой схеме лечения.

• Участники с активным или хроническим гепатитом B или C имеют право на участие при условии, что они соответствуют критериям функции печени, описанным в разделе 3.1.7. и не принимают лекарства с известными критериями функции печени, описанными в 3.1.7. и не принимают лекарства с известным взаимодействием с агентами, используемыми в исследуемом режиме лечения. Применяются следующие рекомендации:

  • Пациенты с хронической инфекцией HBV и активным заболеванием, которые соответствуют критериям FDA для терапии анти-HBV, должны получать супрессивную противовирусную терапию до начала лечения рака.
  • пациенты с историей инфекции ВГС должны пройти курс лечения противовирусными препаратами. Вирусная нагрузка ВГС должна быть ниже предела количественного определения.
  • К участию допускаются пациенты с положительными антителами к ВГС, но отрицательными по РНК ВГС в результате предшествующего лечения или естественного разрешения.

• Участники с метастазами в головной мозг, выявленными при постановке диагноза или во время скрининга, имеют право на участие, если соблюдены следующие критерии:

  • Известные нелеченные метастазы в головной мозг должны пройти окончательную местную терапию – по решению лечащего врача – до включения в исследование.

  • Обработанные метастазы в головной мозг должны быть клинически стабильными с момента лечения. Повторная МРТ головного мозга не требуется для подтверждения права на участие, если местная терапия проводилась в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата. Пациенты имеют право на участие в программе, если время от местной терапии и приема первой дозы исследуемого препарата составляет:

    • 7 дней для стереотаксической радиохирургии (СРС);
    • 14 дней для лучевой терапии всего мозга (WBRT);
    • 28 дней для хирургической резекции.
  • Пациенты, которые уже начали THP до включения в исследование и у которых при скрининговой МРТ были обнаружены метастазы в головной мозг, имеют право на участие в программе после завершения окончательной местной терапии по решению лечащего врача. Системное лечение может быть прервано по решению лечащего врача и после обсуждения с исследователем-спонсором.
• К участию допускаются участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным заболеванием, естественная история или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима (т. е. адекватно леченная карцинома шейки матки in situ, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак простаты, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии).
• В этом исследовании участвуют агенты, обладающие известными генотоксическими, мутагенными и тератогенными эффектами. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в нем. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получавшие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и в течение 7 месяцев после завершения исследуемой терапии.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 14 дней с момента регистрации. Потенциал к деторождению определяется как: те, кто не подвергался хирургической стерилизации и/или у которых в течение последних 12 месяцев не было менструального цикла, или те, кто в течение последнего года находился на подавлении яичников.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии, указывающий на осведомленность о характере исследования и рисках этого исследования.
• Желание и способность соблюдать плановые посещения, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

• Предыдущая история инвазивной карциномы молочной железы
• Лечение любыми другими исследуемыми агентами при этом состоянии.
• Крупная хирургическая процедура (за исключением наложения сосудистого доступа) или значительная травматическая травма в течение 28 дней с момента включения в исследование или ожидаемая необходимость серьезной хирургической операции во время исследования.
• Экстракраниальная паллиативная лучевая терапия в течение 7 дней до включения в исследование.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с трастузумабом, пертузумабом, паклитакселом, трастузумабом дерукстеканом, трастузумабом эмтанзином, тукатинибом.
• Участники с историей болезни, перенесшей инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или с симптомами ЗСН (классы II–IV по NYHA).

• Субъекты не должны иметь ничего из следующего:

  • Любое нелеченное поражение головного мозга при скрининговой МРТ, если не одобрено исследователем-спонсором.
  • Продолжающееся применение системных кортикостероидов для контроля симптомов метастазов в головной мозг в общей суточной дозе >2 мг дексаметазона (или его эквивалента).
  • Известное или сопутствующее лептоменингеальное заболевание при скрининговой МРТ
  • Плохо контролируемые (>1 раз в неделю) генерализованные или сложные парциальные припадки.
• Аритмия в анамнезе (мультифокальная экстрасистолия, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия), которая является симптоматической или требует лечения (3 класс по шкале CTCAE), симптоматическая или неконтролируемая фибрилляция предсердий, несмотря на лечение, или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия. Участники с фибрилляцией предсердий, контролируемой медикаментозно, или аритмиями, контролируемыми кардиостимуляторами, могут быть допущены по согласованию со Спонсором-исследователем.
• В анамнезе (неинфекционный) ИЗЛ/пневмонит, потребовавший применения стероидов, в настоящее время имеется ИЗЛ/пневмонит или когда подозрение на ИЗЛ/пневмонит не может быть исключено с помощью визуализации при скрининге.

• Другие заболевания легких в анамнезе, такие как:

  • Интеркуррентные клинически значимые заболевания, специфичные для легких, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочную эмболию в течение 3 месяцев после включения в исследование, тяжелую астму, тяжелое хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот и т. д. ).
  • Любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.), если они документально подтверждены, или подозрение на поражение легких на момент скрининга.
  • Предварительная пневмонэктомия.
• Активная или неконтролируемая клинически серьезная инфекция.
• Неспособность глотать таблетки или серьезное желудочно-кишечное заболевание, которое препятствует адекватному пероральному всасыванию лекарств.
• Наличие продолжающейся диареи ≥ 2 степени любой этиологии.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются ингибиторами или индукторами CYP2C8 и/или CYP3A4, не имеют права на участие. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемым медицинским справочникам.
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за потенциального тератогенного или абортивного действия исследуемых препаратов. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, перед включением в исследование следует прекратить грудное вскармливание.