Studie SAPPHO: Jednoramenná studie fáze II sekvenční terapie s kurativním záměrem u de Novo HER2+ metastatického karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený neresekovatelný lokálně pokročilý nebo metastatický invazivní karcinom prsu. Pacientky musí mít při diagnóze karcinom prsu stadia IV (tj. de novo metastatický) s jednoznačným důkazem metastázy na zobrazení.
• Diagnostika HER2-pozitivního invazivního karcinomu prsu a 3+ pomocí imunohistochemie na biopsiích prsu i metastatických biopsiích, jak je definováno v současných směrnicích American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists (ASCO/CAP). Status HER2 musí být stanoven v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvements Accessories (CLIA) nebo v laboratoři akreditované Mezinárodní organizací pro standardizaci (ISO) (centrální testování není vyžadováno). Pacienti s HER2 1+ nebo 2+ onemocněním, které je HER2 FISH pozitivní, nejsou způsobilí k zařazení.
• Žádná předchozí systémová léčba invazivního karcinomu prsu, kromě trastuzumabu/pertuzumabu/taxanu (THP) první linie do 6 týdnů od zahájení léčby. Předchozí endokrinní léčba neinvazivního karcinomu prsu nebo nerakovinných lézí je povolena, pokud byla dokončena alespoň 5 let před vstupem do studie.
• Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití trastuzumabu, pertuzumabu, paklitaxelu, trastuzumab deruxtekanu, T-DM1 a tucatinibu u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrickou léčbu. zkoušky.
• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0-1
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %, jak bylo stanoveno pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) dokumentovaného během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo během 12 týdnů před zahájením THP u pacientů, kteří zahájí léčbu metastatická terapie před vstupem do studie.

• Účastníci musí splnit následující funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, do 28 dnů před registrací:

  • Hgb ≥9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000 /mm3
  • Krevní destičky ≥100 000/mm3
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (ústavní) nebo přímý bilirubin v normálních mezích u pacientů s Gilbertovým syndromem v anamnéze.
  • AST a ALT ≤ 2,5 x ULN (ústavní) nebo ≤ 5 x ULN pro účastníky s prokázanými jaterními metastázami
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN (ústavní) NEBO vypočtená GFR ≥ 60 ml/min

• Účastníci se souběžnou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí, pokud jsou splněna následující kritéria:

  • Počet CD4+ T-buněk (CD4+) > 350 buněk/ul
  • Bez anamnézy oportunní infekce definující AIDS během 12 měsíců před zařazením
  • Jakákoli medikace použitá v režimu ART nesmí mít žádnou známou interakci s činidly používanými ve studijním režimu léčby.

• Účastníci s aktivní nebo chronickou hepatitidou B nebo C jsou způsobilí za předpokladu, že splňují kritéria jaterních funkcí popsaná v 3.1.7. a neužívají léky se známými kritérii jaterních funkcí popsanými v 3.1.7 a neužívají léky se známou interakcí s látkami používanými ve studijním léčebném režimu. Platí následující pokyny:

  • pacienti s chronickou infekcí HBV s aktivním onemocněním, kteří splňují kritéria FDA pro léčbu anti-HBV, by měli být před zahájením léčby rakoviny na supresivní antivirové léčbě.
  • pacienti s infekcí HCV v anamnéze by měli mít dokončenou kurativní antivirovou léčbu. Virová nálož HCV musí být pod limitem kvantifikace.
  • pacienti, kteří jsou HCV Ab pozitivní, ale HCV RNA negativní kvůli předchozí léčbě nebo přirozenému ústupu, jsou způsobilí.

• Účastníci s mozkovými metastázami identifikovanými při diagnóze nebo v době screeningu jsou způsobilí, pokud jsou splněna následující kritéria:

  • Známé, neléčené mozkové metastázy musí projít definitivní lokální terapií - jak určí ošetřující lékař - před vstupem do studie.

  • Léčené mozkové metastázy musí být od doby léčby klinicky stabilní. Restaging MRI mozku není vyžadován k uznání způsobilosti, pokud byla lokální terapie podána do 28 dnů od první dávky studijní léčby. Pacienti jsou způsobilí, pokud doba od lokální terapie a první dávky studijní léčby je:

    • 7 dní pro stereotaktickou radiochirurgii (SRS);
    • 14 dní pro radiační terapii celého mozku (WBRT);
    • 28 dní na chirurgickou resekci.
  • Pacienti, kteří již zahájili THP před vstupem do studie a mají mozkové metastázy zjištěné při screeningu MRI, jsou vhodní po dokončení definitivní lokální terapie – podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Systémová léčba může být přerušena podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře a po projednání se sponzorem zkoušejícím.
• Účastníci s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem, jehož přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, jsou způsobilí (tj. adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný rakovina prostaty, duktální karcinom in situ nebo rakovina dělohy stadia I).
• Tato studie zahrnuje látky, které mají známé genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 7 měsíců po dokončení studijní terapie.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od registrace. Potenciál otěhotnět je definován jako: ženy, které nebyly chirurgicky sterilizovány a/nebo měly menstruaci v posledních 12 měsících nebo které byly v posledním roce na supresi vaječníků.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas s uvedením povědomí o povaze výzkumu a rizicích této studie
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí anamnéza invazivního karcinomu prsu
• Léčba jakýmikoli jinými zkoumanými látkami pro tento stav.
• Velký chirurgický zákrok (s výjimkou umístění cévního vstupu) nebo významné traumatické poranění během 28 dnů od vstupu do studie nebo předpokládaná potřeba velkého chirurgického zákroku během studie.
• Extrakraniální paliativní radioterapie do 7 dnů před zařazením.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako trastuzumab, pertuzumab, paklitaxel, trastuzumab deruxtekan, trastuzumab emtansin, tucatinib.
• Účastníci s anamnézou infarktu myokardu během 6 měsíců před zařazením nebo symptomatického CHF (NYHA třída II až IV).

• Subjekty nesmí mít nic z následujícího:

  • Jakákoli neléčená mozková léze při screeningu MRI, pokud není schválena řešitelem sponzora
  • Trvalé užívání systémových kortikosteroidů ke kontrole symptomů mozkových metastáz v celkové denní dávce >2 mg dexametazonu (nebo ekvivalentu).
  • Známé nebo souběžné leptomeningeální onemocnění při screeningu MRI
  • Špatně kontrolované (>1/týden) generalizované nebo komplexní parciální záchvaty
• Anamnéza arytmie (multifokální předčasné komorové kontrakce, bigeminie, trigeminie, ventrikulární tachykardie), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (CTCAE stupeň 3), symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní navzdory léčbě nebo asymptomatická setrvalá komorová tachykardie. Účastníci s fibrilací síní kontrolovanou léky nebo arytmiemi kontrolovanými kardiostimulátory mohou být povoleni po projednání se sponzorem-zkoušejícím.
• Anamnéza (neinfekční) ILD/pneumonitida, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu, nebo kde podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu.

• Anamnéza jiných plicních onemocnění, jako jsou:

  • Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie během 3 měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní porucha (CHOPN), restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd. ).
  • Jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (např. revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.), kde je v době screeningu zdokumentováno nebo podezření na plicní postižení.
  • Předchozí pneumonektomie.
• Aktivní nebo nekontrolovaná klinicky závažná infekce
• Neschopnost spolknout pilulky nebo závažné gastrointestinální onemocnění, které by bránilo adekvátní perorální absorpci léků
• Trvající průjem ≥ 2. stupně jakékoli etiologie
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory CYP2C8 a/nebo CYP3A4, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu možného teratogenního nebo abortivního účinku studovaných léků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými léky, kojení by mělo být před zařazením přerušeno.