De SAPPHO-studie: een eenarmige, fase II-studie van sequentiële therapie met curatieve intentie bij de novo HER2+-gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch of cytologisch bevestigd inoperabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd invasief borstcarcinoom hebben. Patiënten moeten bij diagnose stadium IV-borstcarcinoom hebben (d.w.z. de novo metastatisch) met ondubbelzinnig bewijs van metastase bij beeldvorming.
• Diagnose van HER2-positief invasief borstcarcinoom en 3+ door immunohistochemie op zowel borst- als metastatische biopsieën, zoals gedefinieerd door de huidige richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO/CAP). De HER2-status moet worden bepaald in een Clinical Laboratory Improvements Amendments (CLIA)-gecertificeerd of door de International Organization for Standardization (ISO) geaccrediteerd laboratorium (centraal testen niet vereist). Patiënten met de ziekte HER2 1+ of 2+ die HER2 FISH-positief zijn, komen niet in aanmerking voor inschrijving.
• Geen eerdere systemische therapie voor invasieve borstkanker, behalve eerstelijns trastuzumab/pertuzumab/taxane (THP) binnen 6 weken na aanvang van de behandeling. Voorafgaande endocriene therapie voor niet-invasief borstcarcinoom of niet-kankerachtige laesies is toegestaan ​​als deze ten minste 5 jaar vóór aanvang van de studie is voltooid.
• Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van trastuzumab, pertuzumab, paclitaxel, trastuzumab deruxtecan, T-DM1 en tucatinib bij deelnemers <18 jaar, worden kinderen uitgesloten van dit onderzoek, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische behandelingen. beproevingen.
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥50%, zoals beoordeeld door een echocardiogram (ECHO) of meervoudige acquisitiescan (MUGA), gedocumenteerd binnen 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of binnen 12 weken vóór het starten van THP voor patiënten die starten metastatische therapie voorafgaand aan deelname aan de studie.

• Deelnemers moeten binnen 28 dagen vóór registratie aan de volgende orgaan- en beenmergfunctie voldoen, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hgb ≥9,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000 /mm3
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mm3
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (institutioneel) of direct bilirubine binnen normale grenzen bij patiënten met een voorgeschiedenis van het Gilbert-syndroom.
  • AST en ALT ≤ 2,5 x ULN (institutioneel) of ≤ 5 x ULN voor deelnemers met gedocumenteerde levermetastasen
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN (institutioneel) OF berekende GFR ≥60 ml/min

• Deelnemers met een gelijktijdige infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan de volgende criteria wordt voldaan:

  • Aantal CD4+ T-cellen (CD4+) > 350 cellen/uL
  • Geen geschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infectie binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving
  • Medicijnen die in een ART-regime worden gebruikt, mogen geen bekende interactie hebben met de middelen die in het onderzoeksbehandelingsregime worden gebruikt.

• Deelnemers met actieve of chronische Hepatitis B of C komen in aanmerking op voorwaarde dat zij voldoen aan de leverfunctiecriteria beschreven in 3.1.7 en geen medicijnen gebruikt waarvan de criteria voor de leverfunctie bekend zijn, zoals beschreven in 3.1.7 en geen medicatie gebruiken waarvan bekend is dat er interactie is met de middelen die in het onderzoeksbehandelingsregime worden gebruikt. De volgende richtlijnen zijn van toepassing:

  • Patiënten met een chronische HBV-infectie met actieve ziekte die voldoen aan de FDA-criteria voor anti-HBV-therapie moeten een onderdrukkende antivirale therapie krijgen voordat de kankertherapie wordt gestart.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie moeten de curatieve antivirale behandeling hebben afgerond. De virale lading van HCV moet onder de kwantificeringslimiet liggen.
  • Patiënten die HCV Ab-positief maar HCV-RNA-negatief zijn als gevolg van eerdere behandeling of natuurlijk herstel komen in aanmerking.

• Deelnemers met hersenmetastasen geïdentificeerd bij diagnose of op het moment van screening komen in aanmerking als aan de volgende criteria wordt voldaan:

  • Bekende, onbehandelde hersenmetastasen moeten een definitieve lokale therapie ondergaan – zoals bepaald door de behandelend arts – voordat ze aan het onderzoek worden toegevoegd.

  • Behandelde hersenmetastasen moeten sinds de behandeling klinisch stabiel zijn. Het opnieuw instellen van een MRI van de hersenen is niet vereist om in aanmerking te komen als lokale therapie binnen 28 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling werd gegeven. Patiënten komen in aanmerking als de tijd vanaf de lokale therapie en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    • 7 dagen voor stereotactische radiochirurgie (SRS);
    • 14 dagen voor radiotherapie van de hele hersenen (WBRT);
    • 28 dagen voor chirurgische resectie.
  • Patiënten die al met THP zijn begonnen voordat ze aan de studie deelnamen en bij wie hersenmetastasen zijn gedetecteerd tijdens de MRI-screening, komen in aanmerking na voltooiing van de definitieve lokale therapie, zoals bepaald door de behandelende arts. Systemische behandeling kan worden onderbroken zoals bepaald door de behandelend arts en na overleg met de sponsoronderzoeker.
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking (dat wil zeggen adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerd prostaatkanker, ductaal carcinoma in situ of stadium I baarmoederkanker).
• Bij deze studie zijn middelen betrokken waarvan bekend is dat ze genotoxische, mutagene en teratogene effecten hebben. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en gedurende de duur van de deelname aan de studie. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 7 maanden na voltooiing van de onderzoekstherapie.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen na registratie een negatieve zwangerschapstest hebben gehad. Onder de mogelijke vruchtbaarheid wordt verstaan: degenen die niet operatief zijn gesteriliseerd en/of een menstruatie hebben gehad in de afgelopen 12 maanden of die het afgelopen jaar een onderdrukking van de eierstokken hebben ondergaan.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen, waaruit blijkt dat men zich bewust is van de onderzoekskarakter en de risico's van dit onderzoek
• Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures na te leven.

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van invasief borstcarcinoom
• Behandeling met andere onderzoeksmiddelen voor deze aandoening.
• Grote chirurgische ingreep (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen na deelname aan het onderzoek of een verwachte noodzaak voor een grote operatie tijdens het onderzoek.
• Extracraniële palliatieve radiotherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als trastuzumab, pertuzumab, paclitaxel, trastuzumab deruxtecan, trastuzumab-emtansine, tucatinib.
• Deelnemers met een medische voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden vóór inschrijving of symptomatisch CHF (NYHA-klasse II tot IV).

• Onderwerpen mogen geen van de volgende kenmerken hebben:

  • Elke onbehandelde hersenlaesie op MRI-screening, tenzij goedgekeurd door de sponsoronderzoeker
  • Voortdurend gebruik van systemische corticosteroïden voor de controle van symptomen van hersenmetastasen bij een totale dagelijkse dosis van >2 mg dexamethason (of gelijkwaardig).
  • Bekende of gelijktijdige leptomeningeale ziekte op MRI-screening
  • Slecht gecontroleerde (>1/week) gegeneraliseerde of complexe partiële aanvallen
• Voorgeschiedenis van aritmie (multifocale premature ventriculaire contracties, bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie), die symptomatisch is of behandeling vereist (CTCAE graad 3), symptomatische of ongecontroleerde atriale fibrillatie ondanks behandeling, of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie. Deelnemers met atriale fibrillatie die onder controle wordt gehouden door medicatie of aritmieën die onder controle worden gehouden door pacemakers kunnen worden toegelaten na overleg met de sponsor-onderzoeker.
• Een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, een huidige ILD/pneumonitis of waarbij een vermoedelijke ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming tijdens de screening.

• Geschiedenis van andere longziekten, zoals:

  • Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen 3 maanden na deelname aan het onderzoek, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longaandoening (COPD), restrictieve longziekte, pleurale effusie enz. ).
  • Elke auto-immuunziekte, bindweefsel- of ontstekingsziekte (bijv. reumatoïde artritis, de ziekte van Sjögren, sarcoïdose, etc.) waarbij er gedocumenteerde of vermoedens zijn van longaandoening op het moment van screening.
  • Eerdere pneumonectomie.
• Actieve of ongecontroleerde klinisch ernstige infectie
• Als u geen pillen kunt slikken of als u een ernstige maag-darmziekte heeft, waardoor de adequate orale absorptie van medicijnen niet mogelijk is
• Als u aanhoudende diarree ≥ graad 2 heeft, ongeacht de etiologie
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die CYP2C8 en/of CYP3A4 remmen of induceren, komen niet in aanmerking. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek vanwege de mogelijke teratogene of abortieve effecten van de onderzoeksgeneesmiddelen. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met de onderzoeksgeneesmiddelen, moet de borstvoeding worden stopgezet vóór deelname aan de studie.