Lo studio SAPPHO: uno studio di fase II a braccio singolo sulla terapia sequenziale con intento curativo nel carcinoma mammario metastatico HER2+ de novo

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere carcinoma mammario invasivo localmente avanzato o metastatico non resecabile confermato istologicamente o citologicamente. I pazienti devono avere un carcinoma mammario in stadio IV alla diagnosi (cioè metastatico de novo) con evidenza inequivocabile di metastasi all'imaging.
• Diagnosi di carcinoma mammario invasivo HER2-positivo e 3+ mediante immunoistochimica su biopsie mammarie e metastatiche, come definito dalle attuali linee guida dell'American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO/CAP). Lo stato HER2 deve essere determinato presso un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvements Amendments) o un laboratorio accreditato dall'Organizzazione internazionale per la standardizzazione (ISO) (test centrale non richiesto). I pazienti con malattia HER2 1+ o 2+ che sono HER2 FISH positivi non sono idonei all'arruolamento.
• Nessuna precedente terapia sistemica per il carcinoma mammario invasivo, a parte trastuzumab/pertuzumab/taxano (THP) di prima linea entro 6 settimane dall'inizio del trattamento. Una precedente terapia endocrina per carcinoma mammario non invasivo o lesioni non cancerose è consentita se è stata completata almeno 5 anni prima dell'ingresso nello studio.
• Età ≥18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di trastuzumab, pertuzumab, paclitaxel, trastuzumab deruxtecan, T-DM1 e tucatinib nei partecipanti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici. prove.
• Performance Status del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG PS) 0-1
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%, valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) documentata entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, o entro 12 settimane prima di iniziare la THP per i pazienti che iniziano terapia metastatica prima dell’ingresso nello studio.

• I partecipanti devono soddisfare la seguente funzionalità di organi e midollo come definito di seguito entro 28 giorni prima della registrazione:

  • Hgb ≥9,0 g/dl
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000 /mm3
  • Piastrine ≥100.000/mm3
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (istituzionale) o bilirubina diretta entro i limiti normali in pazienti con anamnesi di sindrome di Gilbert.
  • AST e ALT ≤ 2,5 x ULN (istituzionale) o ≤ 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche documentate
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN (istituzionale) O GFR calcolato ≥ 60 ml/min

• I partecipanti con concomitante infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei a condizione che siano soddisfatti i seguenti criteri:

  • Conteggio delle cellule T CD4+ (CD4+) > 350 cellule/μL
  • Nessuna storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS nei 12 mesi precedenti l'arruolamento
  • Qualsiasi farmaco utilizzato in un regime ART non deve avere alcuna interazione nota con gli agenti utilizzati nel regime di trattamento in studio.

• I partecipanti con epatite B o C attiva o cronica sono idonei a condizione che soddisfino i criteri di funzionalità epatica descritti al punto 3.1.7 e non assumono un farmaco con i criteri noti di funzionalità epatica descritti al punto 3.1.7 e non assumono un farmaco con un'interazione nota con gli agenti utilizzati nel regime di trattamento dello studio. Si applicano le seguenti indicazioni:

  • i pazienti con infezione cronica da HBV con malattia attiva che soddisfano i criteri FDA per la terapia anti-HBV dovrebbero essere sottoposti a una terapia antivirale soppressiva prima di iniziare la terapia antitumorale.
  • i pazienti con una storia di infezione da HCV dovrebbero aver completato il trattamento antivirale curativo. La carica virale dell'HCV deve essere inferiore al limite di quantificazione.
  • sono idonei i pazienti che sono HCV Ab positivi ma HCV RNA negativi a causa di un precedente trattamento o di una risoluzione naturale.

• I partecipanti con metastasi cerebrali identificate alla diagnosi o al momento dello screening sono idonei se vengono soddisfatti i seguenti criteri:

  • Le metastasi cerebrali note e non trattate devono essere sottoposte a terapia locale definitiva, come stabilito dal medico curante, prima dell'ingresso nello studio.

  • Le metastasi cerebrali trattate devono essere clinicamente stabili dopo il trattamento. La ristadiazione della MRI cerebrale non è necessaria per valutare l'idoneità se la terapia locale è stata somministrata entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. I pazienti sono idonei se il tempo trascorso dalla terapia locale e dalla prima dose del trattamento in studio è:

    • 7 giorni per la radiochirurgia stereotassica (SRS);
    • 14 giorni per la radioterapia dell'intero cervello (WBRT);
    • 28 giorni per la resezione chirurgica.
  • I pazienti che hanno già iniziato la THP prima dell'ingresso nello studio e presentano metastasi cerebrali rilevate alla risonanza magnetica di screening sono idonei dopo il completamento della terapia locale definitiva, come stabilito dal medico curante. Il trattamento sistemico può essere interrotto su decisione del medico curante e previa discussione con lo sperimentatore sponsor.
• Sono ammissibili i partecipanti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale (ad esempio carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma localizzato cancro alla prostata, carcinoma duttale in situ o cancro uterino allo stadio I).
• Questo studio coinvolge agenti che hanno noti effetti genotossici, mutageni e teratogeni. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 7 mesi dopo il completamento della terapia in studio.
• Le donne in età fertile devono aver avuto un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dalla registrazione. Sono definite potenzialmente fertili: coloro che non sono state sterilizzate chirurgicamente e/o hanno avuto un ciclo mestruale negli ultimi 12 mesi o che sono state sottoposte a soppressione ovarica nell'ultimo anno.
• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto che attesti la consapevolezza della natura sperimentale e dei rischi di questo studio
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

• Storia precedente di carcinoma mammario invasivo
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale per questa condizione.
• Procedura chirurgica maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni dall'ingresso nello studio o necessità anticipata di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
• Radioterapia palliativa extracranica entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a trastuzumab, pertuzumab, paclitaxel, trastuzumab deruxtecan, trastuzumab emtansine, tucatinib.
• Partecipanti con una storia medica di infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento o CHF sintomatico (Classe NYHA da II a IV).

• I soggetti non devono avere nessuno dei seguenti:

  • Qualsiasi lesione cerebrale non trattata allo screening MRI, se non approvata dallo sperimentatore sponsor
  • Uso continuativo di corticosteroidi sistemici per il controllo dei sintomi delle metastasi cerebrali con una dose giornaliera totale >2 mg di desametasone (o equivalente).
  • Malattia leptomeningea nota o concomitante allo screening MRI
  • Crisi parziali generalizzate o complesse scarsamente controllate (>1/settimana).
• Anamnesi di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare), che è sintomatica o richiede trattamento (grado 3 CTCAE), fibrillazione atriale sintomatica o non controllata nonostante il trattamento o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. I partecipanti con fibrillazione atriale controllata da farmaci o aritmie controllate da pacemaker possono essere ammessi previa discussione con lo sperimentatore-sponsor.
• Storia di ILD/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, presenza di ILD/polmonite in corso o in cui il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening.

• Storia di altre malattie polmonari, come:

  • Malattie clinicamente significative intercorrenti specifiche del polmone incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad esempio, embolia polmonare entro 3 mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, grave malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc. ).
  • Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio (ad es. Artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.) in cui è documentato o si sospetta un coinvolgimento polmonare al momento dello screening.
  • Precedente pneumonectomia.
• Infezione clinicamente grave attiva o non controllata
• Avere incapacità di deglutire pillole o malattia gastrointestinale significativa che precluderebbe l'adeguato assorbimento orale dei farmaci
• Avere diarrea in corso di grado ≥ 2 di qualsiasi eziologia
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori del CYP2C8 e/o CYP3A4 non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico frequentemente aggiornato.
• Le donne incinte sono state escluse da questo studio a causa dei potenziali effetti teratogeni o abortivi dei farmaci in studio. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con i farmaci in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'arruolamento.